Ксігдуо Пролонг 10/500мг №28 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КСІГДУО Пролонг 
(XIGDUO Prolong)

 

Склад:

10/500 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину та метформіну гідрохлориду 502,61 мг;

допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, гіпромелоза 2910 (для 10/500 мг), целюлоза мікрокристалічна РН102 (для 10/500 мг), кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна РН302, лактоза безводна, кросповідон, барвник Opadry 
II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), барвник Opadry II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), барвник Opadry II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: 


10/500 мг: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, рожевого кольору, двоопукла, капсулоподібна, з гравіруванням  ″1072″  і  ″10/500″ з однієї сторони та плоска з іншої сторони.


 

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування цукрового діабету. Метформін в комбінації з дапагліфлозином. Код ATX A10B D15. 

 

Фармакологічні властивості.

КСІГДУО Пролонг поєднує в собі два гіпоглікемічні засоби з механізмами дії, що доповнюють один одного, для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу: дапагліфлозин, селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), і метформіну гідрохлорид, бігуанід.

Дапагліфлозин

Натрійглюкозний котранспортер 2-го типу (SGLT2), який експресується в проксимальних ниркових канальцях, відповідає за реабсорбцію більшої частини відфільтрованої глюкози з просвіту канальців. Дапагліфлозин є селективним та зворотним інгібітором SGLT2. Шляхом інгібування SGLT2 дапагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим збільшує екскрецію глюкози з сечею.

Метформіну гідрохлорид

Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, знижуючи базальний та постпрандіальний рівні глюкози в плазмі крові. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. Метформін не спричиняє гіпоглікемії ні у хворих на цукровий діабет 2-го типу, ні у здорових добровольців, за винятком незвичайних обставин, і не викликає гіперінсулінемії. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натщесерце та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть у дійсності знизитися.

Фармакодинаміка.

Дапагліфлозин

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею на добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг на добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тижнів. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозину в добовій дозі 20 мг. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’єму сечі.

Кардіоелектрофізіологія

Застосування дапагліфлозину не було пов'язано з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc у разі застосування препарату в добових дозах до 150 мг (доза, яка 15 разів перевищувала рекомендовану дозу) у дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал QTc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала рекомендовану дозу).

Фармакокінетика.

Застосування КСІГДУО Пролонг вважається біоеквівалентним сумісному застосуванню відповідних доз дапагліфлозину («Форксіга») і оригінального метформіну гідрохлориду пролонгованої дії, які застосовуються разом у вигляді окремих таблеток.

Застосування препарату КСІГДУО Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно з застосуванням препарату натще, у разі застосування препарату під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35 % та затримка на 1-2 години в досягненні максимальних концентрацій дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі препарату КСІГДУО Пролонг.

Всмоктування

Дапагліфлозин

Після перорального застосування дапагліфлозину максимальні концентрації препарату в плазмі крові (Cmax), як правило, досягаються протягом 2 годин після застосування препарату натще. Значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину у разі підвищення дози препарату в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжує показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення Cmax дорівнює 7 годинам та має діапазон від 4 до 8 годин. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50 % при прийомі з їжею.

Впливу їжі на Cmax і Tmax метформіну не спостерігалося.

Розподіл
Дапагліфлозин

Дапагліфлозин зв'язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки зв'язування препарату з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний об’єм розподілу (V/F) метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654 ± 358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити.

Метаболізм
Дапагліфлозин

Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід складає 61 % від дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов'язаним з препаратом.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування препарату в таблетках не проводилися.

Виведення
Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [14С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 % і 21 % загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2 % дози препарату виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15 % дози препарату.

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) дапагліфлозину становить приблизно 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90 % препарату, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 6,2 години. Період напіввиведення становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розподілу препарату.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок 

Дапагліфлозин

При рівноважній концентрації препарату (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (що було визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45 %, в 2,04 і 3,03 раза, відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Більш висока системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводив відповідно до більш високої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня була відповідно на 42 %, 80 % і 90 % нижче, ніж у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (за рШКФ) період напіввиведення метформіну з плазми крові та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню рШКФ. 

Дапагліфлозин

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 % і 36 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 % і 67 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилися. 

Пацієнти літнього віку

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, період напіввиведення препарату подовжується і Cmax збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Педіатрична популяція
Фармакокінетика препарату КСІГДУО Пролонг в педіатричній популяції не вивчалась.

Стать
Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки = 19, жінки = 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.

Расова належність
Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n = 249), негроїдної (n = 51) раси та вихідців з Латинської Америки (n = 24).

Маса тіла
Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Лікарські взаємодії
Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом КСІГДУО Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були проведені з окремими компонентами препарату дапагліфлозином і метформіном.

Оцінка лікарських взаємодій в умовах in vitro
Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських препаратів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Вплив інших препаратів на метформін
У таблиці нижче представлені ефекти інших одночасно застосовуваних препаратів на метформін. 

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на плазмову системну експозицію метформіну

Одночасно застосовуваний препарат

 (режим дозування)*
 Метформін 

(режим дозування)*
 Метформін
 
Зміна показників† AUC‡
 Зміна показників† Cmax
 
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
 
Глібурид (5 мг)
 850 мг
 ↓9 %§
 ↓7 %§
 
Фуросемід (40 мг)
 850 мг
 ↑15 %§
 ↑22 %§
 
Ніфедипін (10 мг)
 850 мг
 ↑9 %
 ↑20 %
 
Пропранолол (40 мг)
 850 мг
 ↓10 %
 ↓6 %
 
Ібупрофен (400 мг)
 850 мг
 ↑5 %§
 ↑7 %§
 
Препарати, які виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, можуть посилювати кумуляцію метформіну.
 
Циметидин (400 мг)
 850 мг
 ↑40 %
 ↑60 %
 

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати застосовувалися у вигляді разових доз.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності).

§ Співвідношення арифметичних середніх значень.

 

Вплив метформіну на інші препарати

У таблиці нижче представлені ефекти метформіну на інші одночасно застосовувані препарати.

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів
Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)*
 Метформін (режим дозування)*
 Одночасно застосовуваний препарат
 
Зміна показників† AUC‡
 Зміна показників† Cmax
 
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
 
Глібурид (5 мг)
 850 мг
 ↓22 %§
 ↓37 %§
 
Фуросемід (40 мг)
 850 мг
 ↓12 %§
 ↓31 %§
 
Ніфедипін (10 мг)
 850 мг
 ↑10 %¶
 ↑8 %
 
Пропранолол (40 мг)
 850 мг
 ↑1 %¶
 ↑2 %
 
Ібупрофен (400 мг)
 850 мг
 ↓3 %#
 ↑1 %#
 
Циметидин (400 мг)
 850 мг
 ↓5 %¶
 ↑1 %
 

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати застосовувалися у вигляді разових доз.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності), якщо не вказано інше.

§ Співвідношення арифметичних середніх значень, p-значення різниці < 0,05.

¶ Значення AUC (0−24 год) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до 24 год), про які повідомлялося.

# Співвідношення арифметичних середніх значень.

 
Вплив інших препаратів на дапагліфлозин
У таблиці нижче представлені ефекти одночасно застосовуваних препаратів на дапагліфлозин. Корекція дози дапагліфлозину не потрібна.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на системну експозицію дапагліфлозину
Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)*
 Дапагліфлозин (режим дозування)*
 Дапагліфлозин
 
Зміна показників† AUC‡
 Зміна показників† Cmax
 
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
 
Пероральні гіпоглікемічні препарати
 
Метформін (1000 мг)
 20 мг
 ↓1 %
 ↓7 %
 
Піоглітазон (45 мг)
 50 мг
 0 %
 ↑9 %
 
Ситагліптин (100 мг)
 20 мг
 ↑8 %
 ↓4 %
 
Глімепірид (4 мг)
 20 мг
 ↓1 %
 ↑1 %
 
Воглібоза (0,2 мг три рази на добу)
 10 мг
 ↑1 %
 ↑4 %
 
Серцево-судинні лікарські засоби
 
Гідрохлортіазид (25 мг)
 50 мг
 ↑7 %
 ↓1 %
 
Буметанід (1 мг)
 10 мг один раз на добу протягом 7 днів
 ↑5 %
 ↑8 %
 
Валсартан (320 мг)
 20 мг
 ↑2 %
 ↓12 %
 
Симвастатин (40 мг)
 20 мг
 ↓1 %
 ↓2 %
 
Антибактеріальний лікарський засіб
 
Рифампін (600 мг один раз на добу протягом 6 днів)
 10 мг
 ↓22 %
 ↓7 %
 
Нестероїдний протизапальний лікарський засіб
 
Мефенамінова кислота (навантажувальна доза 500 мг з подальшим застосуванням 14 доз по 250 мг кожні 6 годин)
 10 мг
 ↑51 %
 ↑13 %
 

*Одноразова доза, якщо не вказано інше.

†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у вигляді разових доз, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.

 
Вплив дапагліфлозину на інші препарати
У таблиці нижче представлені ефекти дапагліфлозину на інші одночасно застосовувані препарати. Дапагліфлозин суттєво не впливав на фармакокінетику одночасно застосовуваних препаратів.

Вплив дапагліфлозину на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів
Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)*
 Дапагліфлозин (режим дозування)*
 Одночасно застосовуваний препарат
 
Зміна показників† AUC‡
 Зміна показників† Cmax
 
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
 
Пероральні гіпоглікемічні препарати
 
Метформін (1000 мг)
 20 мг
 0 %
 ↓5 %
 
Піоглітазон (45 мг)
 50 мг
 0 %
 ↓7 %
 
Ситагліптин (100 мг)
 20 мг
 ↑1 %
 ↓11 %
 
Глімепірид (4 мг)
 20 мг
 ↑13 %
 ↑4 %
 
Серцево-судинні лікарські засоби
 
Гідрохлортіазид (25 мг)
 50 мг
 ↓1 %
 ↓5 %
 
Буметанід (1 мг)
 10 мг один раз на добу протягом 7 днів
 ↑13 %
 ↑13 %
 
Валсартан (320 мг)
 20 мг
 ↑5 %
 ↓6 %
 
Симвастатин (40 мг)
 20 мг
 ↑19 %
 ↓6 %
 
Дигоксин (0,25 мг)
 20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів
 0 %
 ↓1 %
 
Варфарин (25 мг)

S-варфарин 

R-варфарин
 20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів
  

↑3 %

↑6 %
  

↑7 %

↑8 %
 

* Одноразова доза, якщо не вказано інше.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у вигляді разових доз, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

КСІГДУО Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу, для яких лікування дапагліфлозином і метформіном вважається доцільним.

Протипоказання.

КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам з:

-          гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

-          будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз);

-          діабетичною прекомою;

-          тяжкою нирковою недостатністю (СКФ < 30 мл/хв) (дивись розділ «Особливості застосування»;

-          гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як:

-          дегідратація,

-          тяжка інфекція,

-          шок;

-          гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як:

-          серцева або дихальна недостатність,

-          недавно перенесений інфаркт міокарда,

-          шок;

-          порушенням функції печінки

-          гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Позитивний тест на наявність глюкози в сечі

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори SGLT2, оскільки інгібітори SGLT2 збільшують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інтерференція з 1,5-ангідроглюцитом (1,5-АГ)
Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інгібітори карбоангідрази
Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад, зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату у сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Сумісне застосування цих лікарських засобів із препаратом КСІГДУО Пролонг підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Може бути доцільним  більш частий  контроль стану таких пацієнтів. 

Препарати, що знижують кліренс метформіну
Препарати, що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції (наприклад, катіонні препарати, такі як циметидин), здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок, можуть збільшувати кумуляцію метформіну і підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільний  більш частий  контроль стану таких пацієнтів.

Алкоголь

Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Застосування з іншими препаратами
Метформіну гідрохлорид

Деякі лікарські засоби здатні спричиняти розвиток гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають пацієнту, який приймає препарат КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю. Коли застосування таких препаратів відміняють для пацієнта, який приймає препарат КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом на предмет розвитку гіпоглікемії.

Під час проведення досліджень взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену не змінилася.

 

Особливості застосування.

Молочнокислий ацидоз

У післяреєстраційний період сповіщалось про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії), та збільшенням співвідношення лактат:піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили > 5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику. 

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують препаратом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки мтеофрмін значною мірою виводиться нирками.

Перед початком терапії препаратом КСІГДУО Пролонг необхідно розрахувати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ). 
КСІГДУО Пролонг не рекомендований пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), оскільки ефективність дапагліфлозину залежить від функції нирок та знижується у пацієнтів  із  помірним порушенням функції нирок та відсутня у пацієнтів  з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2). 
 протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2. 
 рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які одержують КСІГДУО Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, літні особи), функцію нирок слід оцінювати частіше. 
Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування препарату КСІГДУО Пролонг із певними препаратами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до таких препаратів належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний баланс або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад, катіонні препарати). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

 Вік 65 або більше років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок.

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування препарату КСІГДУО Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани:декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією. Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища застосування препарату КСІГДУО Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Артеріальна гіпотензія
Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, які отримують петльові діуретики. Перед початком лікування препаратом КСІГДУО Пролонг у таких пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.