Тимоглобулін ліофілізований порошок для інфузій, 25 мг

действующее вещество: иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий;

1 флакон содержит 25 мг иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего. После растворения в 5 мл воды для инъекций 1 мл концентрата содержит иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего - 5 мг / мл, что соответствует 25 мг / 5 мл на 1 флакон;

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, манит (Е 421).

Ліофілізований порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: кремово-білий ліофілізований порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Селективні імуносупресори. Код ATX L04A A04.

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих є селективним імуносупресивним засобом (діє на Т-лімфоцити).

Механізм дії імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого наступний:

Т-клітини виводяться з кровообігу за допомогою комплемент-залежного лізису і потім Fc-залежного механізму опсонізації, опосередкованого системою моноцитів і фагоцитів. Тимоглобулін розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин при відторгненні трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA клас І.

Виснаження лімфоцитів є, ймовірно, первинним механізмом імуносупресії, викликаним імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим.

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих, крім ефекту виснаження Т-клітин, запускає інші функції лімфоцитів, пов'язані з їх імуносупресивною активністю.

lп vitro при концентрації, що становить приблизно 0,1 мг/мл, Тимоглобулін активує Т-клітини та стимулює їх проліферацію (так само для субпопуляцій CD4+ та CD8+) разом із синтезом інтерлейкіну IL-2 та інтерферону IFN-y та експресією CD25 . Ця мітогенна активність спочатку приваблює CD2. При більш високих концентраціях імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих інгібує проліферативні відповіді лімфоцитів на інші мітогени з посттранскрипційним блокуванням синтезу INF-в і CD25, проте не зменшуючи секрецію IL-2.

In vitro Тимоглобулін не перемикайте В-клітини.

У пацієнтів, які отримували Тимоглобулін, спостерігалося незначне підвищення ризику В-клітинної лімфоми, що може бути пояснено наступними механізмами:

• відсутність активації В-клітин та, як наслідок, відсутність диференціації плазмоцитів;
• антипроліферативна активність проти В-клітин та певних лімфобластоїдних клітинних ліній.

При імуносупресії у зв'язку з трансплантацією органів у пацієнтів, які отримують лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим, вже на 1-й день після початку лікування спостерігається виражена лімфопенія (що виражається більше 50% виснаження порівняно з початковим показником). Лімфопенія зберігається в ході лікування та після завершення курсу терапії. У середньому приблизно у 40% пацієнтів через 3 місяці відновлюється понад 50% вихідної кількості лімфоцитів.

Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 та CD25) підтвердив широкий спектр специфічності Т-клітин Тимоглобуліну. Після перших 2 тижнів лікування абсолютна кількість всіх субпопуляцій, крім В-лімфоцитів та моноцитів, показує значне виснаження (більше 85% CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 та CD57).

На початку лікування для моноцитів характерно менш виражене виснаження. Майже немає впливу на В-лимфоциты. У більшості субпопуляцій відновилося понад 50% їхнього початкового рівня наприкінці другого місяця. Виснаження CD4-клітин дуже тривалим і продовжується після 6 місяців з, як наслідок, зміною співвідношення CD4/CD8.

Дані доклінічних досліджень

Доклінічні дані не вказують на специфічний ризик Тимоглобуліну для людей на основі стандартних досліджень токсичності при застосуванні однієї або повторних доз. Не було проведено жодних досліджень мутагенності, репродуктивної токсичності чи генотоксичності Тимоглобуліну.

Після першої інфузії препарату Тимоглобулін у дозі 1,25 мг/кг (у реципієнтів при трансплантації нирок) отримані сироваткові рівні кролячого імуноглобуліну від 10 до 40 мкг/мл. Сироваткові рівні поступово зменшуються до наступної інфузії з періодом напіввиведення 2-3 дні.

Низькі рівні кролячого імуноглобуліну ростуть поступово і досягають 20-170 мкг/мл наприкінці 11-денного курсу лікування. Надалі спостерігається його поступове зниження після припинення лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим. Однак кролячий імуноглобулін визначається у 80% пацієнтів через 2 місяці після завершення терапії.

У приблизно 40% пацієнтів спостерігалася значна (істотна) імунізація проти кролячого імуноглобуліну. Найчастіше імунізація розвивалася протягом перших 15 днів від початку лікування. У пацієнтів з імунізацією відзначається швидке зниження рівнів кролячого імуноглобуліну.

• Імуносупресія при трансплантації: профілактика та лікування відторгнення трансплантату. Профілактика гострої та хронічної реакції "трансплантат проти господаря" після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
• Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції "трансплантат проти господаря".
• Лікування апластичної анемії (гематологія).

• Гострі або хронічні інфекції, що є протипоказанням для будь-якої додаткової імуносупресії.
• Гіперчутливість до кролячих білків або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Комбінації, які слід взяти до уваги:

• циклоспорин, такролімус, мікофеноляти мофетилу: ризик розвитку надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації;
• живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку системної інфекції внаслідок застосування вакцини, яка може потенційно призвести до смерті. Цей ризик зростає у пацієнтів із зниженим імунітетом через основне захворювання (апластична анемія).

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих може викликати утворення антитіл, які вступають у реакцію з іншими кролячими імуноглобулінами.

Тимоглобулін не продемонстрував впливу на будь-які стандартні клінічні лабораторні дослідження із застосуванням імуноглобулінів. Проте Тимоглобулін може впливати на результати імунологічних тестів на основі кролячих антитіл та пробу на перехресну сумісність або дослідження цитотоксичності із застосуванням тест-антигенів антитіл.

Тимоглобулін необхідно завжди застосовувати під суворим контролем у стаціонарі, і за станом пацієнтів під час проведення інфузії слід ретельно спостерігати.

Потрібно з особливою увагою застосовувати препарат Тимоглобулін у пацієнтів з випадками атопії в анамнезі, наприклад, алергією, астмою або екземою.

Застереження

Імуно-опосередковані реакції

Зрідка відзначалися тяжкі імуно-опосередковані реакції при застосуванні Тимоглобуліну, що складаються з анафілаксії або тяжкого синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ). Дуже рідко повідомлялося про анафілактичні реакції з летальним результатом. При виникненні анафілактичної реакції необхідно негайно припинити інфузію препарату та розпочати відповідну невідкладну терапію. Будь-яке подальше введення Тимоглобуліну пацієнту з випадком анафілаксії при застосуванні Тимоглобуліну в анамнезі можливе лише після серйозної оцінки співвідношення ризик/корисність.

Тяжкі гострі реакції, пов'язані з інфузією, збігаються з синдромом вивільнення цитокінів, обумовлений вивільненням цитокінів активованими моноцитами та лімфоцитами. Зрідка ці зареєстровані реакції асоціюються з тяжкими кардіореспіраторними ускладненнями та/або летальним кінцем.

Інфекційне захворювання

Тимоглобулін, як правило, використовується у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Повідомлялося про інфекційні захворювання (бактеріальні, грибкові, вірусні та протозойні), реактивацію інфекції (зокрема, цитомегаловірусної [ЦМВ]) та сепсис після введення Тимоглобуліну у поєднанні з різними імуносупресивними засобами. Зрідка ці інфекції можуть бути летальними.

Запобіжні заходи при використанні

Загальні

Необхідне дозування для Тимоглобуліну відрізняється від дозування інших препаратів глобуліну проти тимоцитів (АТГ), оскільки відрізняються склад та концентрації білків залежно від джерела АТГ, що використовується. Незважаючи на це, лікар повинен з обережністю призначати дозу залежно від препарату АТГ інформації, що вводиться.

Чітке дотримання рекомендованої дози та часу інфузії може зменшити частоту виникнення та рівень тяжкості реакцій, пов'язаних з інфузією. Крім того, зменшення швидкості інфузії може мінімізувати багато цих реакцій. Премедикація за допомогою антипіретика, кортикостероїдів та/або антигістамінних може зменшити частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій.

Висока швидкість інфузії пов'язана з повідомленнями про випадки СВЦ. Зрідка важкий СВЦ може призводити до смерті.

Вплив на показники крові

Були встановлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є оборотними після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін, пропонується зменшити дозу.

Під час та після терапії Тимоглобуліном слід контролювати кількість лейкоцитів та тромбоцитів.

Інфекція

Після введення Тимоглобуліну у поєднанні з різними імуносупресивними засобами повідомлялося про розвиток інфекцій, реактивацію інфекції та сепсис. Рекомендується ретельно стежити за станом пацієнта та проводити протиінфекційну профілактику.

Злоякісні новоутворення

Використання імуносупресивних засобів, включаючи Тимоглобулін, може підвищити частоту виникнення злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми або посттрансплантаційного лімфопроліферативного захворювання (ПТЛЗ) (які можуть бути вірусного походження). Ці події іноді пов'язані з смертю.

Ризик передачі збудників інфекції

У виробництві кролячого імуноглобуліну використовується сировина людського походження. Стандартні засоби для профілактики інфекцій, що виникають при використанні препаратів, виготовлених із компонентів людської крові, включають ретельний відбір сировини та запровадження ефективних стадій виробництва для інактивації/знищення вірусів. Незважаючи на ці заходи, не можна виключити можливість передачі збудників інфекції. Цей ризик також стосується невідомих або виникаючих вірусів та інших патогенів.

Вжиті заходи вважаються ефективними щодо вірусів, покритих оболонкою, таких як ВІЛ, вірус гепатиту В та гепатиту С та непокритих оболонкою вірусу гепатиту А.

Вжиті заходи можуть мати обмежені можливості непокритих оболонкою вірусів, таких як Парвовірус В19.

Інфікування парвовірусу В19 може бути небезпечним для вагітних жінок (інфікування плода) та для осіб, чия імунна система ослаблена, або тих, хто страждає на певний тип анемії.

Настійно рекомендується для забезпечення можливості відстеження походження препарату документувати ім'я пацієнта та номер серії препарату при кожному введенні Тимоглобуліну.

Рекомендації щодо інфузії Тумоглобуліну

Як і у разі будь-якої інфузії, можуть виникати реакції у місці інфузії, які включають біль, набряк та почервоніння.

Вакцинація

Безпека щеплення атенуйованих живими вакцинами після лікування Тимоглобуліном не досліджувалося; таким чином, для пацієнтів, які нещодавно отримували Тимоглобулін, не рекомендується проводити профілактичні щеплення атенуйованих живими вакцинами.

Зважаючи на можливі побічні дії, які можуть виникати під час інфузії Тимоглобуліну, зокрема СВЦ, не рекомендується керувати автомобілем та працювати з механізмами під час курсу лікування Тимоглобуліном.

Вагітність

Дослідження щодо впливу Тимоглобуліну на репродуктивну функцію не проводили. Потенційний ризик для людей невідомий. Не можна використовувати Тимоглобулін у період вагітності без нагальної потреби.

Годування груддю

Невідомо, чи імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих проникає в грудне молоко. Оскільки інші імуноглобуліни проникають у грудне молоко, під час терапії Тимоглобуліном годування груддю слід припинити.

Дозування

Дозування залежить від показань, режиму введення та можливої ​​комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Як стандарт можливе використання наступних рекомендацій щодо дозування. Лікування можна припинити без поступового зниження дози.

Імуносупресія при трансплантації

Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантату

1-1,5 мг/кг маси тіла на добу протягом 2-9 днів після трансплантації нирки, підшлункової залози або печінки та протягом 2-5 днів після трансплантації серця, відповідає загальній дозі 2-7,5 мг/кг при трансплантації серця та 2-13,5 мг/кг для інших органів.

Лікування гострої реакції відторгнення трансплантату

1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає загальній дозі, що дорівнює 4,5-21 мг/кг.

Профілактика гострої та хронічної реакції «трансплантат проти господаря»

При трансплантації (кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин з периферичної крові) від споріднених ніяк НLА-ідентичних донорів або від неспоріднених HLA-ідентичних донорів, рекомендується вводити Тимоглобулін як попередню терапію дорослим пацієнтам у дозі 2,5 мг/кг/добу, дня -4 до дня -2 або -1, що відповідає загальній дозі 7,5-10 мг/кг.

Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції "трансплантат проти господаря"

Дозування визначається індивідуально. Зазвичай доза становить 2-5 мг/кг/добу протягом 5 днів.

Лікування апластичної анемії

2,5-3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів поспіль, що відповідає загальній дозі 12,5-17,5 мг/кг. Застосування цього препарату для лікування апластичної анемії не досліджувалося у контрольованих клінічних випробуваннях.

Корекція дози

Були виявлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є зворотними після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін, існують наступні варіанти зниження дози:

• слід розглянути питання про зниження дози, якщо кількість тромбоцитів становить 50000-75000 клітин/мм3, або якщо кількість лейкоцитів ─ 2000-3000 клітин/мм3;
• слід розглянути питання про припинення лікування Тимоглобуліном, якщо розвивається персистуюча та важка тромбоцитопенія (<50000 клітин/мм3) або розвивається лейкопенія (<2000 клітин/мм3).

Спосіб введення

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячих зазвичай вводиться відповідно до терапевтичної схеми, що об'єднує кілька імуносупресивних засобів.

Перед інфузією імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого необхідно внутрішньовенно ввести дозу кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.

Здійснювати повільну інфузію у вену великого калібру. Коригувати швидкість інфузії в такий спосіб, щоб її загальна тривалість становила щонайменше 4 годин.

Вказівки щодо приготування розчину та утилізації

Розчиняти порошок 5 мл води для ін'єкцій для отримання розчину, що містить 5 мг білка на мл. Розчинення слід проводити відповідно до правил належної практики, зокрема щодо асептики.

Готовий до застосування розчин є прозорим і злегка опалесцентним. Розчин необхідно візуально оглянути на наявність частинок та зміни кольору. У разі присутності деяких твердих частинок продовжувати обережно перевертати флакон до повного зникнення. Якщо тверді частинки залишилися, флакон використовувати.

Рекомендується негайно застосовувати розчин. Кожен флакон призначений для одноразового використання. Залежно від добової дози може знадобитися приготування розчину з кількох флаконів препарату Тімоглобулін. У цьому випадку слід визначати кількість флаконів, необхідних для використання, округливши обчислене значення у найближчу більшу кількість флаконів. Щоб уникнути ненавмисного введення твердих частинок з приготовленого розчину, рекомендується вводити Тимоглобулін через 0,2 мкм приєднаний фільтр. Добову дозу розвести в розчині для інфузій (розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін'єкцій або 5% глюкоза) таким чином, щоб отримати загальний обсяг інфузії від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон). Препарат слід вводити того ж дня. Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно належним чином утилізувати.

Обмежені дані щодо застосування препарату дітям.

Передозування може спричинити лейкопенію (у тому числі лімфопенію та нейтропенію) та тромбоцитопенію. Ці побічні дії є зворотними після корекції дози або припинення лікування. Спеціального антидоту немає.

Побічні дії на підставі результатів Французького багатоцентрового постмаркетингового дослідження.

З червня 1997 до березня 1998, 18 французьких трансплантаційних центрів брали участь у французькому багатоцентровому посмаркетинговому дослідженні French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Усього 240 пацієнтів брали участь у цьому проспективному обсерваційному одногруповому когортному дослідженні. Всі хворі отримували Тимоглобулін як профілактику гострого відторгнення трансплантату нирки. Дані безпеки у таблиці відображають всі побічні дії, про які повідомлялося в дослідженні, незалежно від встановленого взаємозв'язку із застосуванням Тимоглобуліну.

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Дуже поширені *: лімфоцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку дихальної системи

Поширені **: Диспное (задишка).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея, дисфагія, нудота, блювання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: свербіж, висипання.

З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин

Часто: Міалгія.

Інфекційні захворювання та інвазії

Дуже поширені: інфекція.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кіста та поліпи).

Поширені: Злоякісні новоутворення.

З боку судин

Часто: Гіпотензія.

Загальні порушення та стан ділянки введення

Дуже поширені: Лихоманка.

Часто: тремор.

З боку імунної системи

Часто: Сироваткова хвороба.

(*) Дуже часто (≥1/l0)

(**) Часто (≥1/100 до <1/10)

Реакції, пов'язані з інфузією, та розлади імунної системи

Реакції, пов'язані з інфузією, можуть виникати після введення Тимоглобуліну та розвиваються відразу після першої чи другої інфузії під час одного курсу терапії Тимоглобуліном. Клінічні прояви реакцій, пов'язаних з інфузією, включали деякі такі ознаки та симптоми: лихоманка, озноб/тремтіння, задишка, нудота/блювота, діарея, гіпотензія або гіпертензія, нездужання, висипання, кропив'янка та/або головний біль. Реакції, пов'язані з інфузією Тимоглобуліну, зазвичай легкі та минущі за своєю природою та усуваються шляхом зменшення швидкості інфузії та/або медикаментозної терапії. При застосуванні Тимоглобуліну повідомлялося також про тимчасове підвищення рівня трансаміназ без клінічних ознак або симптомів. Повідомлялося про важкі та рідко летальні анафілактичні реакції. Літальний результат траплявся у пацієнтів, які не отримали адреналін під час розвитку реакції.

Повідомлялося про реакції, пов'язані з інфузією, подібні до синдрому вивільнення цитокінів. Рідко спостерігався важкий і потенційно загрозливий для життя синдром вивільнення цитокінів (СВЦ). Постмаркетингові звіти про тяжкий СВЦ були асоційовані з кардіореспіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, синдром гострої дихальної недостатності, набряк легенів, інфаркт міокарда, тахікардію та/або летальний кінець). Під час постмаркетингового дослідження повідомлялося про такі реакції як лихоманка, висипання, кропив'янка, артралгія та/або міалгія, що вказує на можливу сироваткову хворобу. Сироваткова хвороба має тенденцію розвиватися від 5 до 15 днів від початку терапії Тимоглобуліном. Симптоми зазвичай самообмежені або швидко усуваються за допомогою лікування кортикостероїдами.

Відзначалися також місцеві побічні реакції, такі як біль у місці інфузії та периферичний тромбофлебіт.

Побічні дії внаслідок імуносупресії

Після введення Тимоглобуліну в комбінації імуносупресивними засобами повідомлялося про інфекційні захворювання, реактивацію інфекції, фебрильну нейтропенію та сепсис. У поодиноких випадках ці інфекції мали летальний кінець. Рідко відзначалися злоякісні новоутворення, включаючи, окрім інших, посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання (ПТЛС) та інші лімфоми (які можуть мати вірусне походження), а також солідні пухлини. Ці побічні ефекти завжди спостерігалися у пацієнтів, які отримували комбінацію кількох імунодепресантів, а іноді мали летальний кінець.

Безпеки щодо передачі збудників інфекції див. «Особливості застосування».

Повідомлення про підозрюваних небажані явища

Повідомлення про підозрюваних небажані явища після отримання реєстраційного посвідчення є дуже важливими. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Медичним працівникам потрібно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Рекомендується відразу ж використовувати приготований розчин після його відновлення та розведення з метою запобігання мікробної контамінації. Стабільність хімічних та фізичних показників при застосуванні була продемонстрована протягом 24 годин за температури від 2 до 8 °C. Термін зберігання готового до застосування розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 ° С (у холодильнику), у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати.

По 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

23 Бульвар Шамбо де ля Брюер 69007 Лион, Франция