Стопкластал концентрат для приготовления раствора для инфузий, 9 мг/мл, 10 мл

действующее вещество: pamidronate disodium;

1 флакон содержит помидроната безводного динатрия 90 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота фосфорная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор, свободный от видимых механических включений.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТС М05В А03.

Динатрия памидронат – активное вещество препарата Стопкластал является сильнодействующим ингибитором резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Памидронат вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться связыванием памидроната с минеральными веществами.

Памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их дальнейшее превращение в зрелые остеокласты, отвечающие за резорбцию этой ткани. Предполагают, что доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбтивное воздействие.

Гиперкальциемия может приводить к уменьшению объема внеклеточной жидкости и снижению скорости клубочковой почечной фильтрации. Стопкластал, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови.

Результаты клинических исследований Стопкластала у больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что препарат устраняет или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии). а также снижает выраженность боли, обусловленной поражением костей.

Когда Стопкластал применяли в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. Кроме того, было отмечено, что в тех случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием Стопкластала отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса.

Хороший терапевтический эффект применения стопкластала отмечается при болезни Педжета, которая характеризуется локальным повышением резорбции костной ткани и качественными изменениями ее ремоделирования.

Общие свойства

Памидронат имеет высокое сродство с кальцифицированными тканями. В период проведения экспериментальных исследований полного выведения памидроната из организма животных не отмечалось, поэтому кальцифицированные ткани считаются местом воображаемой элиминации памидроната.

Всасывание

Динатрия памидронат применяется путём внутривенных инфузий. По определению, после завершения инфузии абсорбция считается полной.

Распределение

С начала инфузии концентрации памидроната в плазме крови быстро увеличиваются, а в конце инфузии – так же быстро снижаются. Воображаемый период полужизни памидроната в плазме составляет 0,8 часа. Поэтому равновесные концентрации памидроната достигаются при длительности инфузии более 2-3 часов. При внутривенной инфузии 60 мг препарата, продолжающегося более 1 ч, максимальная концентрация памидроната в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл.

Количество динатрия памидроната в процентном выражении, которое задерживается в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животного одинаково. Таким образом, кумуляция памидроната в ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы крови относительно незначительное (около 54%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.

Вывод

Считается, что памидронат не подвергается биотрансформации при выведении. После введения (инфузии) примерно 20-55% введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизмененном виде. Остальные задерживаются в организме на неопределенно длительное время (в любом случае выведение памидроната не было зарегистрировано в период проведения экспериментальных исследований). Та часть задерживаемого в организме препарата (в процентном выражении) не зависит ни от введенной дозы (в пределах 15-180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1,25-60 мг/ч).

Выведение памидроната с мочой двухфазное, воображаемые периоды полувыведения составляют соответственно 1,6 и 27 часов. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс – 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначителен. Очевидно, поэтому нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику памидроната. В результате потенциал Стопкластал в плане взаимодействия с другими лекарственными средствами незначителен как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови. У пациентов со значительными нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) среднее значение площади под кривой концентрация-время увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается со снижением клиренса креатинина, хотя общее количество экскретируемого с мочой помидроната существенно не зависит от изменения функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у пациентов с нарушениями функции почек и без них. При применении Стопкластала для лечения больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.

Лечение заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью остеокластов:

• метастазы злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома);
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
• болезнь Педжета.

• Повышенная чувствительность к памидронату или другим бисфосфонатам или к компонентам препарата.
• Почечная недостаточность.

Совместное применение Стопкластала с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось каким-либо значимым взаимодействием.

При комбинированном применении Стопкластала и кальцитонина у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более значительному снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Осторожность необходима при применении препарата вместе с другими потенциально нефротоксическими препаратами.

У больных множественной миеломой риск почечной дисфункции может быть увеличен, если препарат использовать в комбинации с талидомидом.

Несовместимость

Исследования со стеклянными флаконами, а также с емкостями, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена (наполненных 0,9% внутривенным раствором хлорида натрия или 5% внутривенным раствором глюкозы), не показали никакой несовместимости с препаратом.

Для предотвращения потенциальной несовместимости восстановленного раствора препарата необходимо растворять 0,9% внутривенным раствором натрия хлорида или 5% внутривенным раствором глюкозы.

Восстановленный раствор препарата нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций, такие как раствор Рингера.

Препарат Стопкластал не следует вводить струйно внутривенно, а только путем медленной внутривенной инфузии после предварительного разведения.

Бисфосфонаты, в том числе и Стопкластал, связаны с токсическим влиянием на почки, которое проявляется ухудшением функции почек и потенцирует почечную недостаточность. Из-за риска клинически существующего ухудшения функции почек, которое, возможно, будет прогрессировать до почечной недостаточности, однократная доза препарата не должна превышать 90 мг.

Перед применением препарата пациенты должны быть обследованы, чтобы убедиться, что они достаточно гидратированы. Это особенно важно для пациентов, получающих диуретики.

У пациентов после приема начальной или разовой дозы возможно ухудшение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности и привести к диализу.

Как и при применении других внутривенных бисфосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек, например, исследовать креатинин сыворотки крови перед введением каждой дозы препарата.

Препарат Стопкластал нельзя применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.

В ходе проведения терапии препаратом Стопкластал следует регулярно контролировать связанные с гиперкальциемией стандартные метаболические параметры, включая концентрацию кальция и фосфатов в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе по поводу скрытого гипопаратиреоза.

У пациентов, которым в течение длительного времени часто проводятся инфузии Стопкластала, особенно в тех случаях, когда у них имеются сопутствующие заболевания почек или отмечается склонность к поражению почек вследствие основного заболевания (например, при миеломной болезни и/или гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями), необходимо периодически оценивать функцию почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные).

Препарат выделяется постоянными почками, поэтому риск негативных почечных реакций, возможно, больше у пациентов с пониженной функцией почек.

Эта рекомендация вытекает из сообщений о возможности ухудшения функции почек (даже до развития почечной недостаточности) при длительном лечении Стопкласталом пациентов с миеломной болезнью. Однако поскольку в этих случаях отмечалось также прогрессирование основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственных взаимоотношений между ухудшением почечной функции и применением Стопкластала остался невыясненным.

С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с болезнью Педжета следует дополнительно назначать внутрь препараты кальция и витамин D, поскольку у этих больных высок риск развития дефицита кальция и витамина D.

При отсутствии гиперкальциемии пациентам с литическими метастазами в кости или миеломой, подверженным риску возникновения дефицита кальция или витамина D, и пациентам с болезнью Педжета следует перорально назначать кальций и витамин D, чтобы минимизировать риск гипокальциемии.

Остеонекроз челюсти может возникнуть у пациентов, страдающих раком и принимающих бисфосфонаты. Многие из таких пациентов используют химиотерапию и кортикостероиды. Большинство описанных случаев связаны со стоматологическими процедурами, например удаление зубов, у многих пациентов отмечались признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит. У пациентов с заболеваниями зубов и полости рта, которым одновременно применяется химиотерапия, терапия кортикостероидами, перед применением бисфосфонатов следует рассмотреть возможность стоматологического обследования с применением профилактических стоматологических процедур. Этим пациентам, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста дополнительная перегрузка раствором натрия хлорида может спровоцировать появление сердечной недостаточности (недостаточности левого желудочка или застойной сердечной недостаточности). Развитие лихорадки (симптомов, напоминающих грипп) может также способствовать развитию этого осложнения.

Атипичные переломы бедренной кости

Случаи атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости были зарегистрированы при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедренной кости. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при ее отсутствии, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с диагностическими особенностями стресс-переломов, и продолжается несколько недель или месяцев, прежде чем проявится полный перелом бедренной кости. Переломы часто двусторонние; поэтому у пациентов, применявших бисфосфонаты и перенесших перелом тела бедренной кости, необходимо обследовать противоположную бедренную кость. Сообщалось также о недостаточной консолидации этих переломов. Вопрос о прекращении лечения бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости необходимо рассмотреть в ходе проведения обязательной оценки состояния пациента с учетом индивидуальной оценки пользы-риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о появлении любой боли в бедре, тазобедренном суставе или в паху; все пациенты с такими симптомами должны быть оценены по поводу неполного перелома бедренной кости.

Костно-мышечная боль: сообщалось о выраженной боли в костях, суставах и/или мышцах, которая приводила к нетрудоспособности. Время до появления симптомов после начала приема варьирует от нескольких суток до нескольких месяцев. У большинства пациентов эти симптомы исчезали после прекращения лечения. У части пациентов возникал рецидив симптомов после того, как в схему лечения включали те же препараты или другие бисфосфонаты.

Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Стопкластала изредка могут развиться сонливость и головокружение. В таких случаях рекомендуется воздерживаться от вождения или работы с другими потенциально опасными механизмами.

Опыта применения динатрия памидроната в период беременности нет, поэтому Стопкластал не следует назначать беременным женщинам.

Женщинам, проходящим курс лечения препаратом Стопкластал, следует прекратить кормление грудью.

Препарат Стопкластал нельзя вводить струйно внутривенно.

Концентрат перед введением следует дополнительно разбавить раствором для инфузий, не содержащим кальция (например, 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).

Полученный в результате раствор Стопкластала вводить внутривенно медленно путем инфузии.

Концентрация Стопкластала в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Скорость инфузии препарата не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Как правило, дозу Стопкластала, составляющую 90 мг и содержащуюся в 250 мл инфузионного раствора, следует вводить в течение 2 часов.

Для пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуется не превышать дозу стопкластала, составляющую 90 мг, и вводить ее в 500 мл инфузионного раствора более 4 часов.

Чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционную иглу необходимо аккуратно установить в просвете вены относительно большого калибра.

Применение для лечения взрослых и пожилых пациентов

Метастазы злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь.

Стопкластал применять в дозе 90 мг в виде разовых инфузий, проводимых каждые 4 недели. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, получающих химиотерапию с трехнедельными интервалами, Стопкластал в дозе 90 мг можно также применять с трехнедельными интервалами.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Перед применением Стопкластала или во время терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0,9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Стопкластала, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Нижеследующие рекомендации составлены на основании клинических данных относительно некорректированных значений концентрации кальция. Однако приведенные в таблице диапазоны доз Стопкластала можно применять и для значений уровня кальция, скорректированных после регидратации пациентов с учетом уровня белка или альбумина сыворотки крови.

Суммарную дозу стопкластала можно ввести как в течение однократной инфузии, так и с помощью нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней.

Максимальная курсовая доза (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг.

Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови, как правило, наблюдается через 24-48 часов после введения Стопкластала, а нормализация этого показателя – в течение 3-7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Продолжительность сохранения полученного эффекта у отдельных групп больных разная. При восстановлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы введения Стопкластала. Клинический опыт, накопленный до этого времени, свидетельствует о том, что с увеличением количества курсов введения препарата эффективность Стопкластала может снижаться.

Костная болезнь Педжета

Рекомендуемая суммарная дозировка Стопкластала при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. 

Суммарную дозу препарата, достигающую 180 мг, можно ввести как 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), или как 3 инфузии (по 60 мг через неделю). Если для одной инфузии допускается доза 60 мг, то для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Таким образом, суммарная курсовая дозировка составляет 210 мг. Этот режим дозировки (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 месяцев до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.

Применение для лечения пациентов с нарушением функции почек

Препарат не следует применять для лечения больных с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), кроме случаев, несущих угрозу жизни, гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, где результат выше потенциального риска.

Как и при использовании других внутривенных бисфосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек, например исследовать креатинин сыворотки крови перед введением каждой дозы препарата. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, получающих Стопкластал, следует прекратить терапию, если есть признаки ухудшения функции почек, пока функция почек не вернется на 10% ниже начального значения. Эта рекомендация основана на клинических исследованиях, в которых ухудшение функции почек было определено как:

• для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина, увеличение на 0,5 мг/дл;
• для пациентов с начальным уровнем креатинина, не соответствующего норме, увеличение на 1 мг/дл.

Фармакокинетические исследования, проводимые у пациентов с опухолями с нормальной или пониженной функцией почек, показали, что регулирование дозы не требуется при состояниях от незначительного (клиренс креатинина 61-90 мл/мин) до умеренного ухудшения функции почек (клиренс креатинина 30-60) мин). Для таких пациентов доза препарата при инфузии не должна превышать 90 мг/4 часа (приблизительно 20-22 мг/час).

Применение для лечения пациентов с нарушением функции печени

Фармакокинетические исследования показали, что для пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется.

Применение для лечения детей

На сегодняшний день клинический опыт применения Стопкластал для лечения детей отсутствует.

На сегодняшний день клинический опыт применения Стопкластал для лечения детей отсутствует.

Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, получивших дозу, превышающую рекомендованную. Клинические признаки гипокальциемии (парестезии, тетания, судороги и артериальная гипотензия) могут быть устранены инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции на препарат Стопкластал обычно слабо выражены и преходящие.

Нежелательными наиболее часто встречающимися реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2 °С), которые обычно развиваются в первые 48 часов после инфузии препарата. Лихорадка, как правило, проходит самостоятельно и не нуждается в лечении.

Инфекции: у многих пациентов возникали признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит, обострение простого и опоясывающего герпеса.

Со стороны системы крови: анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышка, отек Квинке.

Со стороны ЦНС: симптоматическая гипокальциемия (парестезия, тетания), головная боль, бессонница, сонливость, судороги, беспокойство, головокружение, летаргия, нарушения ориентации, зрительные галлюцинации.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия, зуд глаз, ринорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия/гипотензия, признаки левожелудочковой недостаточности (одышка, отек легких) или признаки застойной сердечной недостаточности (отеки), фибрилляция предсердий.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, запор, гастрит, диспепсия.

Со стороны кожи: сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: транзиторная боль в костях, артралгия, миалгия, генерализованная боль, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: ОПН, очаговый сегментный гломерулосклероз, включая разрушительный вариант, нефротический синдром, ухудшение течения сопутствующего заболевания почек, гематурия, инфекции мочевыводящей системы.

Общие нарушения: лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, ощущением усталости и приливами; в месте инфузии возникает боль, покраснение, отечность, отверждение, флебит, тромбофлебит; задержка жидкости; остеонекроз (преимущественно нижней челюсти); перение в горле, повышенная потливость.

Лабораторные показатели: гипокальциемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Многие из вышеперечисленных нежелательных явлений могут быть связаны с основным заболеванием.

Очень редкие случаи остеонекроза (в основном челюсти) отмечались у пациентов, лечившихся бисфосфонатами. Большинство отчетов ссылается на онкобольных, которым удаляли зубы или проводилась другая челюстная хирургия. Вероятность остеонекроза челюсти увеличивается при наличии факторов риска, включая диагноз рака, сопроводительной терапии (например, химиотерапии, радиотерапии, терапии кортикостероидами) и сопутствующих заболеваний (например анемии, коагулопатии, инфекций, предыдущих заболеваний полости рта). Хотя причина не может быть определена, лучше избегать хирургических вмешательств на челюстях, поскольку выздоровление может затянуться.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре. Однако для предотвращения микробиологического загрязнения желательно использовать раствор сразу после разбавления.

Если раствор не был использован сразу, срок и условия хранения – на ответственности врача. Общее время между восстановлением, разведением, хранением в холодильнике при температуре 2-8 °С и применением не должно превышать 24 часа.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 10 мл препарата в стеклянном флаконе, закупоренно резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого открытия.

По рецепту.

«Хоспира ЮК Лимитед», Великобритания.

Квинсвей, Лимингтон Спа, Уорвикшир, CV31 3RW, Великобритания.