Порошок Пегинтрон 80 мкг/0.5 мл + 0.7 мл Клиарклик №1

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕГІНТРОН

(PEGINTRON)

Склад:

діюча речовина: peginterferon alfa-2b;

1 флакон препарату містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл,              100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл;

1 двокамерна шприц-ручка препарату містить пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл,              80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію дигідрофосфат дигідрат, сахароза, полісорбат 80;

розчинник – вода для ін'єкцій – 0,7 мл.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок без сторонніх включень; приготований розчин – прозорий, безбарвний розчин без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Інтерферони. Код АТX L03A B10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

ПегІнтрон – це ковалентний кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Cередня молекулярна маса активованого поліетиленгліколю складає 12 кДа.

Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність ПегІнтрону зумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів зумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами мембрани на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв'язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку ПегІнтрону при зростанні дози вивчали при одноразовому застосуванні здоровим добровольцям шляхом реєстрації змін температури у порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2'5'-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтрону у дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця 4-го тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.

Фармакокінетика.

ПегІнтрон є добре вивченою пегільованою (тобто з'єднаною з поліетиленгліколем) похідною речовиною інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення ПегІнтрону з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піка через 15-44 години і триває протягом 48-72 годин. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) та площа під кривою «концентрація–час» (AUC) ПегІнтрону збільшуються пропорційно до дози. Об’єм розподілу становить у середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення ПегІнтрону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), загальний кліренс – 22 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30 % від загального кліренсу ПегІнтрону.

При одноразовому застосуванні (1 мкг/кг) хворим з порушеною функцією нирок виявлене збільшення C_max, AUC і періоду напіввиведення пропорційно до ступеня порушення функції нирок. При неодноразовому застосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів) кліренс препарату знижувався в середньому на 17 % у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44 % у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався незмінним у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози ПегІнтрону при монотерапії для пацієнтів з порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з тяжкою формою порушення функції печінки не вивчалася.

Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірному застосуванні у дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози для людей літнього віку не потрібна.

У клінічному дослідженні вивчалися фармакокінетичні властивості ПегІнтрону та рибавірину при застосуванні дітям та підліткам з хронічним гепатитом С. Встановлено, що у дітей та підлітків експозиція під час застосування препарату на 58 % вища, ніж у дорослих пацієнтів.

Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували у пробах сироватки хворих, які одержували ПегІнтрон під час клінічного дослідження. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, які одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1 % , у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3 %.

Клінічні характеристики.

Показання.                                                  

Лікування хронічного гепатиту В та хронічного гепатиту С при відсутності декомпенсації захворювання печінки.

Дорослі (трикомпонентна терапія).

ПегІнтрон у комбінації з рибавірином та боцепревіром (трикомпонентна терапія) показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС), викликаного вірусом генотипу 1, у дорослих пацієнтів (віком від 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які в минулому не лікувалися або для яких попередня терапія була неефективною (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Слід ознайомитися з інструкціями на рибавірин та боцепревір, якщо ПегІнтрон застосовується в комбінації з цими препаратами.

Дорослі (двокомпонентна та монотерапія).

ПегІнтрон показаний для лікування дорослих пацієнтів (віком від 18 років і старше) з хронічним гепатитом С, у яких позитивний результат на РНК вірусу гепатиту С (РНК-ВГС), у тому числі пацієнтів із компенсованим цирозом та/або коінфекцією ВІЛ з клінічно стабільним перебігом (див. розділ «Особливості застосування»).

ПегІнтрон у комбінації з рибавірином (двокомпонентна терапія) призначений для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не лікувалися, включаючи пацієнтів з клінічно стабільною коінфекцією ВІЛ, та дорослих пацієнтів, попереднє лікування яких комбінацією інтерферону альфа (пегільованого або непегільованого) та рибавірину або тільки інтерфероном альфа було неефективним.

Монотерапія інтерфероном, включаючи ПегІнтрон, показана, головним чином, у випадку непереносимості рибавірину або за наявності протипоказання до його застосування. Слід ознайомитися з інструкцією на рибавірин, якщо ПегІнтрон застосовується в комбінації з цим препаратом.

Діти (двокомпонентна терапія).

ПегІнтрон призначається в комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років і старше та підлітків з хронічним гепатитом С, які раніше не лікувалися, не мають ознак декомпенсації функції печінки та є позитивними відносно РНК-ВГС.

Оскільки комбінована терапія викликає затримку росту, потрібно прийняти рішення щодо можливості відкласти лікування до досягнення дорослого віку. Невідомо, чи має затримка росту оборотний характер. Рішення щодо лікування повинно прийматися для кожного конкретного випадку (див. розділ «Особливості застосування»). Слід ознайомитися з інструкцією на рибавірин, якщо ПегІнтрон застосовується в комбінації з цим препаратом.

Протипоказання.

·           Гіперчутливість до діючої речовини чи до будь-якого інтерферону або до будь-якої допоміжної речовини.

·           Тяжка серцева патологія в анамнезі, включаючи нестабільні та неконтрольовані захворювання серцево-судинної системи протягом останніх 6 місяців.

·           Тяжкі виснажливі захворювання.

·           Хвороби щитовидної залози, за вийнятком тих, які контролюються традиційною терапією.

·           Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.

·           Тяжка форма порушення функції печінки або цироз печінки в стадії декомпенсації.

·           Епілепсія та/або ослаблена функція центральної нервової системи.

·           Наявність у пацієнта вірусного гепатиту С (ВГС)/ВІЛ з цирозом печінки ≥ 6 балів за шкалою Чайлда–П'ю.

·           Комбінація ПегІнтрону з телбівудином.

·           Тяжкі психічні розлади, особливо тяжка форма депресії, суїцидальні думки та спроба самогубства, у тому числі в анамнезі, у дітей.

·           Також слід ознайомитись з протипоказаннями в інструкціях на рибавірин та боцепревір, якщо ПегІнтрон застосовується в комбінації з цими препаратами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метадон. За станом пацієнтів з хронічним гепатитом С, які одночасно отримують підтримуючу терапію метадоном, слід спостерігати для виявлення симптомів посилення седативного ефекту, а також пригнічення функції дихання. У пацієнтів, які застосовують високі дози метадону, існує ризик подовження інтервалу QT.

Коінфекція ВГС та ВІЛ. Застосування нуклеозидних аналогів (як монотерапії чи в комбінації з другими нуклеозидами) призводить до розвитку лактоацидозу. Рибавірин може потенціювати ризик розвитку лактоацидозу, індукованого аналогами пуринових нуклеозидів (диданозином або абакавіром). Одночасне застосування рибавірину та диданозину не рекомендовано. Повідомлялось про мітохондріальну токсичність, зокрема про лактоацидоз і панкреатит, іноді з летальним наслідком. При застосуванні комбінованої терапії для лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих пацієнтів слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину, зокрема щодо можливої взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують для лікування ВІЛ.

Є повідомлення про загострення анемії через рибавірин, коли до схеми терапії входить зидовудин, який застосовується для лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища ще не з’ясовано. Сумісне застосування рибавірину із зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії. Слід розглянути питання про заміну зидовудину в комбінованій антиретровірусній терапії (АРТ), якщо вона вже проводиться. Це особливо важливо для пацієнтів із зидовудин-індукованою анемією в анамнезі.

Телбівудин. Комбінація телбівудину і пегільованого інтерферону альфа-2b асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії (механізм наразі невідомий). Оскільки безпека та ефективність телбівудину в комбінації з інтерферонами при лікуванні хронічного гепатиту В не були продемонстровані, одночасне застосування ПегІнтрону та телбівудину протипоказане.

Вплив пегінтерферону альфа-2b на препарати, що застосовуються одночасно.

Таблиця 1. Заходи безпеки при одночасному застосуванні препаратів