Концентрат для приготовления раствора для инфузий ПАКЛІМЕДАК 6 мг/мл по 5 мл (30мг) №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАКЛІМЕДАК

(PACLIMEDAC)

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.

Код АТС L01C D01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø Рак яєчників. Для терапії першої лінії карциноми яєчників паклітаксел показаний у комбінації з цисплатином пацієнтам з прогресуючим захворюванням або залишковою пухлиною більше 1 см після лапаротомії.

Для терапії другої лінії карциноми яєчників паклітаксел показаний для лікування карциноми яєчника з метастазами після невдалого стандартного лікування препаратами, що містять платину.

Ø Рак молочної залози. При ад’ювантній терапії паклітаксел показаний для лікування карциноми молочної залози з ураженням лімфовузлів після лікування антрацикліном і циклофосфамідом (AЦ). Слід розглядати ад’ювантну терапію паклітакселом як альтернативу пролонгованому лікуванню AЦ.

Паклітаксел показаний для початкового лікування локальної прогресуючої карциноми молочної залози або карциноми молочної залози з метастазами як у комбінації з антрацикліном для пацієнтів, яким підходить лікування антрацикліном, так і в комбінації з трастузумабом для пацієнтів з гіперекспресією HER-2 на рівні 3+ за результатами імуногістохімічних досліджень і для пацієнтів, яким лікування антрацикліном не підходить.

Паклітаксел застосовується для лікування метастатичного раку молочної залози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефективною.

Ø Недрібноклітинний рак легені. Комбінована хіміотерапія з цисплатином  у разі неможливості застосування хірургічного лікування  і (або) променевої терапії.

Ø Саркома Капоші у хворих на СНІД: паклітаксел показаний для лікування пацієнтів з прогресуючою, пов’язаною зі СНІДом, саркомою Капоші (СК), у яких було неефективним попереднє лікування ліпосомальним антрацикліном.

Протипоказання.

Ø Паклітаксел протипоказаний хворим, у яких раніше відзначалися реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент лікарського препарату, особливо олії рицинової поліоксіетильованої.

Ø Паклітаксел не слід застосовувати для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,5 × 109 /л (менше 1 × 109 /л для хворих на саркому Капоші).

Ø Порушення функції печінки.

Ø Вірусні інфекції, захворювання серцево-судинної системи.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування паклітакселом для всіх пацієнтів слід здійснити премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H2, наприклад, за схемами, наведеними в таблиці 1.

                                                                                                                                                    Таблиця 1

*8-20 мг для хворих на СКL.

**Еквівалент антигістамінного засобу (наприклад, хлорфенірамін).

Паклітаксел слід вводити крізь вбудований у катетер мікропористий мембранний фільтр із розміром отворів £ 0,22 мкм.

Рак яєчника

Терапія першої лінії раку яєчників.

Рекомендують комбіновану схему паклітакселу і цисплатину. Залежно від тривалості інфузії рекомендують застосування двох доз паклітакселу:

– 175 мг/м² паклітакселу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 3 годин з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину, терапію повторюють з інтервалом у 3 тижні;

– 135 мг/м² паклітакселу у вигляді інфузії протягом 24 годин, з наступним введенням 75 мг/м² цисплатину, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Терапія другої лінії раку яєчників.

Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2 для введення протягом 3 годин, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Рак молочної залози

Ад’ювантна хіміотерапія карциноми молочної залози.

Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м² для введення протягом 3 годин, з інтервалом 3 тижні в ході 4 курсів лікування після лікування AЦ.

Терапія першої лінії карциноми молочної залози.

Якщо паклітаксел застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²), то паклітаксел слід вводити через 24 години після введення доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м² для внутрішньовенного введення протягом 3 годин, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування. У комбінації з трастузумабом рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м² для внутрішньовенного введення протягом 3 годин, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування. У комбінації з трастузумабом введення паклітакселу у вигляді інфузії можна розпочинати через день після введення першої дози трастузумабу або безпосередньо після введення наступної дози трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася пацієнтом.

Терапія другої лінії карциноми молочної залози.

Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м² для введення протягом 3 годин, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Недрібноклітинний рак легенів

Рекомендована доза паклітакселу становить 100 мг/м² для введення протягом 3 годин, з наступним введенням 80 мг/м² цисплатину, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Хіміотерапія саркоми Капоші (СК) у хворих на СНІД

Рекомендована доза паклітакселу становить 100 мг/м² для введення у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 3 годин кожні 2 тижні.

Слід вводити дози паклітакселу згідно індивідуальної переносимості кожного пацієнта.

Не слід проводити лікування паклітакселом повторно до тих пір, поки кількість нейтрофілів не буде становити ³ 1,5 × 10⁹/л (³ 1 ×10⁹/л для хворих на СК), а кількість тромбоцитів не буде становити ³ 100 × 10⁹/л (³ 75 × 10⁹/л для хворих на СК). Якщо у пацієнтів розвивається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л протягом 7 днів або більше) або тяжка периферична невропатія, для подальших курсів лікування дозу слід зменшити на 20 % (на 25 % – для хворих на СК).

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Неповні доступні на теперішній час дані дають можливість рекомендувати корекцію доз даного препарату для пацієнтів з ураженнями печінки легкого або середнього ступеня.

Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Приготування розчину для інфузії.

До початку інфузії паклітаксел необхідно розбавити в асептичних умовах. Паклітаксел розбавляють 0,9 % розчином NaCl або 5 % розчином глюкози, або 5 % розчином глюкози/0,9 % розчином NaCl або розчином Рингера плюс 5 % розчином глюкози до концентрації 0,3–1,2 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність розбавленої інфузії при температурі 25 °C зберігається протягом 72 годин.

З мікробіологічної точки зору, даний препарат необхідно застосувати негайно. Якщо даний продукт не застосований негайно, то споживач відповідає за тривалість зберігання при застосуванні та за умови до застосування.

Після розведення розчин може бути каламутним. Це відбувається через наповнювач препарату і не видаляється фільтрацією. Паклітаксел слід вводити через вбудований у катетер фільтр з мікропористою мембраною з діаметром отворів не більше 0,22 мкм. Тестування інфузійної системи з використанням вбудованого фільтра не виявило значущої втрати ефективності препарату.

Зареєстровано декілька повідомлень про випадки появи осаду під час введення інфузії паклітакселу, зазвичай наприкінці 24-годинної інфузії. Навіть якщо причина осадження невідома, осад може з’явитися через можливе перенасичення розчину. З метою зменшення ризику осадження після розведення слід застосовувати паклітаксел якомога швидше, а також необхідно уникати надмірної вібрації або струшування. Перед використанням інфузійні системи необхідно ретельно промити. Необхідно часто перевіряти зовнішній вигляд розчину під час введення інфузії, а при появі осаду інфузію слід припинити.

Для того, щоб мінімізувати вплив на пацієнтів ДEГФ (ді-(2-етилгексил)фталату), який може вилуговуватися з інфузійних мішків, інфузійних систем та іншого медичного обладнання з полівінілхлориду, розбавлений розчин паклітакселу для інфузій слід зберігати у флаконах, що не містять ПВХ (скляних, поліпропіленових), або пластикових контейнерах (поліпропіленових, поліолефінових), і вводити через інфузійні системи з поліетиленовим покриттям. Використання фільтрів (наприклад, Ivex-2â) з невеликими вхідними і вихідними отворами з ПВХ не призводить до значущого вилуговування ДEГФ.

Зберігання невідкритих флаконів у холодильнику може призводити до появи осаду, який знову розчиняється при невеличкому струшуванні флакона або без нього, якщо препарат досягне кімнатної температури. Це не впливає на якість даного продукту. Слід викинути флакон, якщо розчин залишається каламутним або якщо в ньому знаходиться нерозчинний осад.

Після використання багаторазових голок для ін’єкцій і відбору продукту мікробна, хімічна і фізична стабільність препарату у флаконі зберігається до 28 днів при температурі 25 °C. Споживач відповідає за інші умови щодо зберігання даного препарату.

Не рекомендовано застосування стержня або голки для флаконів, оскільки можна пошкодити пробку, що призводить до втрати стерильності.

Побічні реакції.

Якщо не вказано інше, частота і тяжкість зареєстрованих побічних ефектів були загалом подібні у пацієнтів, що одержували паклітаксел для лікування карциноми яєчників або молочної залози, або ДРЛ. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.

Мієлосупресія є найбільш розповсюдженим клінічно значущим побічним ефектом. Тяжка нейтропенія (< 0,5 × 10⁹/л) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але випадків гарячки не зареєстровано. Тільки у 1 % пацієнтів спостерігалася тяжка нейтропенія протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася у 11 % пацієнтів. У 3 % пацієнтів надир кількості тромбоцитів становив < 50 × 10⁹/л як мінімум один раз протягом даного дослідження. Анемія спостерігалася у 64 % пацієнтів, але вона була тяжкою (Hb < 5 ммоль/л) тільки у 6 % пацієнтів. Частота і тяжкість анемії пов’язані з базовими показниками гемоглобіну.

Нейротоксичність, в основному периферична невропатія, ймовірно, виникає часто і є більш тяжким побічним ефектом, що розвивається при інфузії 175 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при інфузії 135 мг/м² паклітакселу протягом 24 годин (у 25 % випадків – периферична невропатія, у 3 % – тяжка) у комбінації паклітакселу з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з ДРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична невропатія може виникати протягом першого курсу лікування, а стан може погіршуватися з підвищенням системного контакту з паклітакселом. Периферична невропатія вимагала припинення лікування паклітакселом у декількох випадках. Сенсорні симптоми покращуються або зменшуються протягом декількох місяців після припинення введення паклітакселу. Наявна невропатія в результаті попереднього лікування не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Артралгію або міалгію спостерігали у 60 % пацієнтів, і у 13 % пацієнтів вона була тяжкою.

Серйозні реакції гіперчутливості з можливим летальним результатом (визначені як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, синдром гострої дихальної недостатності, що потребує лікування бронходилататорами, або генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (< 1 % всіх пацієнтів). У 34 % пацієнтів (17 % всіх курсів лікування) виникали легкі реакції гіперчутливості. Такі легкі реакції, переважно припливи і висипання, не потребували лікування або відміни паклітакселу.

Реакції в місці ін’єкції при внутрішньовенному введенні можуть призвести до місцевого набряку, болю, еритеми і затвердіння. В окремих випадках екстравазація може призвести до целюліту. Зареєстровано декілька повідомлень про лущення та/або відшаровування шкіри, пов’язані з крововиливом. Також може змінюватися колір шкіри. Рідко повідомлялося про шкірні реакції, так звані місцеві запальні реакції в ділянці попередніх крововиливів після введення паклітакселу. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації.

У деяких випадках, розвиток реакції у місці ін'єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату або аж через 7-10 днів.

У таблиці 2 наведено перелік побічних ефектів, що супроводжують монотерапію паклітакселом у вигляді інфузії протягом 3 годин у випадку метастазуючої пухлини, і побічних ефектів, про які зареєстровано повідомлення в ході постмаркетингового застосування* паклітакселу.

Частоту побічних ефектів визначено за такими критеріями:

дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1000, < 1 /100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

                                                                                                                                                  Таблиця 2

*побічні ефекти, про які зареєстровано повідомлення в ході постмаркетингового застосування паклітакселу.

У пацієнтів з раком молочної залози, які одержували паклітаксел для ад’ювантної терапії після лікування AЦ, спостерігалися алергічні реакції, нейротоксичність, артралгія/міалгія, анемія, інфекція, гарячка, нудота/блювання і діарея, частіше порівняно з пацієнтами, які одержували тільки AЦ. Частота даних побічних реакцій узгоджувалася з монотерапією паклітакселом, як повідомлялося вище.

Комбіноване лікування

Зареєстрована вища зустрічальність і більш тяжка форма нейротоксичності, артралгії/міалгії та гіперчутливості у пацієнтів, які одержували паклітаксел у вигляді 3‑годинної інфузії з наступним введенням цисплатину при хіміотерапії першої лінії карциноми яєчників, ніж у тих, кого лікували циклофосфамідом з наступним введенням цисплатину. Мієлосупресія виникає не так часто і є легшою при інфузії паклітакселу протягом 3 годин з наступним введенням цисплатину, порівняно з лікуванням циклофосфамідом з наступним введенням цисплатину.

При хіміотерапії першої лінії раку молочної залози з метастазами спостерігалися більш тяжкі випадки нейтропенії, анемії, периферичної невропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки і діареї, часто вказані випадки виникали, якщо паклітаксел (220 мг/м²) вводили 3-годинною інфузією через 24 години після введення доксорубіцину (50 мг/м²) порівняно зі стандартним лікуванням ФДЦ (500 мг/м² 5-фторурацилу, 50 мг/м² доксорубіцину, 500 мг/м² циклофосфаміду). Рідше спостерігали такі побічні ефекти як нудота і блювання, і вони були легшими при схемі лікування паклітакселом (220 мг/м²)/доксорубіцином (50 мг/м²) порівняно зі стандартною схемою лікування ФДЦ. Застосування кортикостероїдів, можливо, сприяло зменшенню кількості побічних ефектів, а також полегшенню нудоти і блювання в групі, яка одержувала паклітаксел/доксорубіцин.

При введенні паклітакселу з трастузумабом у вигляді інфузії протягом 3 годин для лікування першої лінії пацієнтів з карциномою молочної залози з метастазами наступні побічні ефекти зареєстровані частіше, ніж при монотерапії паклітакселом (без урахування відношення до паклітакселу або трастузумабу): серцева недостатність (8 % проти 1 %), інфекція (46 % проти 27 %), озноб (42 % проти 4 %), гарячка (47 % проти 23 %), кашель (42 % проти 22 %), висипання (39 % проти 18 %), артралгія (37 % проти 21 %), тахікардія (12 % проти 4 %), діарея (45 % проти 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % проти 3 %), носова кровотеча (18 % проти 4 %), акне (11 % проти 3 %), простий герпес (12 % проти 3 %), випадкова травма (13 % проти 3 %), безсоння (25 % проти 13 %), риніт (22 % проти 5 %), синусит (21 % проти 7 %) і реакції в місці ін’єкції (7 % проти 1 %). Деякі із вказаних відмінностей частоти можуть бути віднесені до більшої кількості і тривалості курсів лікування комбінацією паклітакселу/трастузумабу порівняно з монотерапією паклітакселом. Зареєстровані повідомлення про тяжкі побічні ефекти при застосуванні подібних схем лікування паклітакселом/трастузумабом і при монотерапії паклітакселом.

При введенні доксорубіцину в комбінації з паклітакселом при лікуванні карциноми молочної залози з метастазами спостерігали атипове скорочення серця (зменшення фракції викиду лівого шлуночка ≥ 20 %) у 15 % пацієнтів порівняно з 10 % пацієнтів, які одержували стандартну схему лікування ФДЦ. Застійну серцеву недостатність спостерігали у < 1 % як при лікуванні паклітакселом/доксорубіцином, так і при стандартному лікуванні ФДЦ. Введення трастузумабу в комбінації з паклітакселом у пацієнтів, які попередньо одержували антрацикліни, показало зростання частоти і тяжкості серцевої дисфункції порівняно з монотерапією паклітакселом.

Зареєстровані повідомлення про випадки радіаційного пневмоніту в пацієнтів, які одержували супутню радіотерапію.

Пов’язана зі СНІДом саркома Капоші

За винятком гематологічних і печінкових побічних ефектів, частота і тяжкість побічних ефектів загалом подібні у хворих на СК і пацієнтів, які одержували монотерапію паклітакселом для лікування інших солідних пухлин.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія була основним видом обмежуючої дозу токсичності. Нейтропенія є найважливішим видом гематологічної токсичності. Під час початкового лікування тяжка нейтропенія зустрічається (< 0,5 × 10⁹/л) у 20 % пацієнтів. Протягом всього періоду лікування тяжку нейтропенію спостерігали у 39 % пацієнтів. Нейтропенію спостерігали протягом > 7 днів у 41 % пацієнтів і протягом 30-35 днів у 8 % пацієнтів. Протягом 35 днів дана нейтропенія зникала у всіх обстежених пацієнтів. Частота нейтропенії 4 ступеня тяжкості, яка тривала > 7 днів, становила 22 %.

Зареєстровано повідомлення про випадки нейтропенічної гарячки, пов’язаної з лікуванням паклітакселом, у 14 % пацієнтів і в 1,3 % курсів лікування. Зареєстровано 3 летальні випадки сепсису (2,8 %) під час введення паклітакселу, які були пов’язані з даним лікарським засобом.

У 50 % пацієнтів спостерігали тромбоцитопенію, і вона була тяжкою (< 50 × 10⁹/л) у 9 % випадків. Тільки у 14 % виникало зниження кількості тромбоцитів < 75 × 10⁹/л, як мінімум один раз у ході лікування. Зареєстровані повідомлення про випадки кровотечі, пов’язаної з паклітакселом, у < 3 % пацієнтів.

Анемію (Hb < 11 г/дл) спостерігали у 61 % пацієнтів, і вона була тяжкою (Hb < 8 г/дл) в 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузії еритроцитів.

Гепатобіліарні розлади

Серед пацієнтів (> 50 % приймали інгібітор протеази) із функцією печінки з нормальними основними показниками у 28 % був підвищений рівень білірубіну, у 43 % – підвищений рівень лужної фосфатази і в 44 % – підвищений рівень АСТ (СГОТ). Для кожного із вказаних параметрів зростання було вираженим в 1 % випадків.

Передозування.

Симптоми

Первинні симптоми передозування, на які можна очікувати, такі: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит.

Лікування

Антидоту на випадок передозування паклітакселом немає. У випадку передозування пацієнти повинні знаходитись під пильним наглядом. Лікування необхідно спрямувати на усунення симптомів, а саме: пригнічення функції кісткового мозку, периферичної нейротоксичності та мукозиту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Жінки та чоловіки репродуктивного віку та їх партнери повинні користуватись засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після застосування паклітакселу.

Пацієнтам чоловічої статі необхідно порадити заморожування сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Вагітність

Показано, що паклітаксел виявляє ембріотоксичність в експериментах на кроликах і зменшує фертильність щурів.

На сьогоднішній день не зареєстровано повідомлень щодо застосування паклітакселу вагітним жінкам. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел представляє потенційний ризик для плода. Тому паклітаксел не слід застосовувати під час вагітності, за винятком нагальної потреби. Жінкам репродуктивного віку не рекомендується зачинати дитину в ході лікування паклітакселом. Якщо під час лікування паклітакселом жінка завагітніє, їй потрібно негайно проінформувати про це свого лікаря.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Слід припинити годування груддю на період лікування паклітакселом.

Діти.

Немає достатнього клінічного досвіду щодо ефективності і безпеки застосування паклітакселу для лікування дітей, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з паклітакселом, як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися персонал, який має досвід роботи з відповідними препаратами, у спеціально відведеній зоні, з дотриманням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, слід знищити згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Особливості застосування.

Лікування Паклімедаком необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Враховуючи можливість екстравазації препарату, рекомендується ретельно стежити за місцем інфузії через можливу інфільтрацію під час введення.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином Паклімедак слід вводити до введення цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензі