Неопакс 400 мг №60 таблетки

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:66917:"a:2:{s:4:"TEXT";s:102830:"

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Неопакс®
(Neopax®)

Склад:

діюча речовина: іматиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг або 400 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкової оболонки: опадрай білий (містить спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний       (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 100 мг: круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчево-коричневого кольору з рискою з одного боку та зі скошеними краями;

таблетки по 400 мг: продовгуваті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчево-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Іматиніб являє собою невелику молекулу білка-інгібітора тирозинкінази, що потужно інгібує активність BCR-ABL тирозинкінази (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбурових клітин (SCF), кодованого c-Kit-протоонкогеном, рецептори домена дискоїдину (DDR1 і DDR2), колонієстимулюючого фактора(CSF рецептор-1R) і тромбоцитарного фактора росту альфа- і бета-рецепторів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета). Іматиніб може також інгібувати клітинну активність, опосередковану активацією цих рецепторних кіназ.

Фармакодинамічні ефекти

Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкінази in vitro, на клітинному рівні та in vivo. Діюча речовина селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз в BCR-ABL+ клітинних лініях, а також в щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою, а також гострою лімфобластною лейкемією (ГЛЛ).

Іn vivo діюча речовина демонструє протипухлинну активність як єдиний засіб на тваринних моделях з використанням BCR-ABL+ пухлинних клітин.

Іматиніб також є інгібітором рецепторної тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF), PDGF-R і фактора стовбурових клітин (SCF), с-Kit, а також інгібує PDGF- і SCF-опосередковану клітинну активність. Іn vitro іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз в клітинах  гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) з експресією активації Kit -мутації. Суттєва активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїн-тирозинкінази внаслідок злиття з різними білками-партнерами або істотної продукції PDGF були залучені в патогенезі мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих пухлин (МДС/МПХ), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) та випираючої дерматофібросаркоми (ДФСВ). Іматиніб інгібує передачу сигналу і проліферацію клітин, обумовлену порушенням регуляції PDGFR та активності ABL кінази.

Клінічні дослідження при хронічному мієлобластному лейкозі

Ефективність іматинібу заснована на загальній гематологічній та цитогенетичній відповіді на лікування і виживанні без прогресування захворювання. За винятком вперше встановленого діагнозу ХМЛ в хронічній фазі, не існує контрольованих досліджень, що демонструють позитивний клінічний ефект у вигляді покращення симптомів, пов’язаних з хворобою, або підвищеного виживання.

Три масштабних міжнародних відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені за участю пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) в таких стадіях захворювання: пізній, бластного кризу, фазі акселерації, з іншими Ph+ лейкеміями або з ХМЛ у хронічній фазі, при умові неефективності терапії альфа-інтерфероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентрове міжнародне рандомізоване дослідження III фази було проведено за участю хворих з уперше виявленою ХМЛ з Ph+. Крім того, діти отримували лікування в двох дослідженнях I фази і одному дослідженні ІІ фази.

У всіх клінічних дослідженнях 38-40% пацієнтів були віком ≥ 60 років, а 10-12% пацієнтів - ≥ 70 років.

Хронічна фаза, вперше встановлений діагноз. Це дослідження III фази у дорослих пацієнтів порівнювало лікування за допомогою монотерапії іматинібом або комбінацією альфа-інтерферону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, що мали недостатню відповідь (відсутність повної гематологічної відповіді на 6 місяці терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді) або продемонстрували важку непереносимість лікування, було дозволено переходити до альтернативних груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг препарату щодня. У групі інтерферону хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерферону 5 млн ОД/м2/добу підшкірно в поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг/м2/добу протягом 10 днів на місяць.

Загалом 1106 пацієнтів були рандомізовані по 553 особи в кожній групі. Вихідні дані були добре збалансовані поміж двома групами. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9 % пацієнтів віком ≥ 60 років. 59 % становили чоловіки і 41 %­­­ ‒ жінки;  89,9% ‒ представники європеоїдної раси та 4,7% - негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої лінії склала 82 та 8 місяців для групи іматинібу та інтерферону відповідно. Середня тривалість лікування другої лінії терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримували терапію першої лінії іматинібом, середня добова доза становила 406 ±76 мг. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживання без прогресування захворювання. Прогресування було визначено як будь-яка з таких подій: прогресування до фази акселерації або бластного кризу, летальний наслідок, втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів у пацієнтів, які не досягли повної гематологічної відповіді, незважаючи на адекватне лікування.

Повна цитогенетична відповідь, гематологічна відповідь, молекулярна відповідь (оцінка мінімальної залишкової хвороби), час до фази акселерації або бластного кризу, а також виживання є основними вторинними кінцевими точками. Дані щодо відповіді на лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Терапевтичний ефект досліджуваного лікування у пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ (хронічний мієлобластний лейкоз) (дані за 84 місяці).

Найвищий терапевтичний ефект	Іматиніб	ІФН+Ara-C
	n=553	n=553
Гематологічна відповідь
ПГР (повна гематологічна реакція) показник n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% ДІ(довірчий інтервал)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60 %]
Цитогенетична відповідь
Головний показник ефективності n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% ДI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Повна ЦгР (цитогенетична реакція) n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Часткова ЦгР (ЧЦгР) n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Молекулярна відповідь**
Головний показник ефективності за 12 місяців (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Головний показник ефективності за 24 місяці (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Головний показник ефективності за 84 місяці (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, точний критерій Фішера. ** Відсоток молекулярних ефектів розраховано на основі доступних зразків. Критерії гематологічних реакцій (всі ефекти визначені після ≥ 4 тижнів): лейкоцити < 10 x 109/л, тромбоцити < 450 x 109/л, мієлоцити + метамієлоцити < 5% в крові, відсутність у крові бластів та промієлоцитів, базофіли < 20%, екстрамедулярний гемопоез не спостерігається.  Критерії цитогенетичних реакцій: повний (0% Ph+ метафази), частковий (1–35%), менший (36–65%) або мінімальний (66–95%). Головний показник ефективності (0–35%) складається з повної та часткової реакції. Головний критерій молекулярної реакції: зменшення в периферійній крові кількості транскрипцій  Bcr-Abl на ≥ 3 логарифми (визначається за допомогою кількісного аналізу ПЛР зі зворотною транскрипцією в реальному часі) від стандартизованого вихідного рівня.

Визначення показників повної гематологічної реакції, головної та повної цитогенетичної реакцій на лікарську терапію першої лінії проводилося за методом Каплана-Мейєра, де суб’єкти, що не реагують не лікування, вибувають із дослідження після останнього огляду. На основі методу розраховано, що сумарний ефект лікування першої лінії  іматинібом в період з 12 до 84 місяців терапії має покращитись до таких показників: ПГР з 96,4% до 98,4% та ПЦгР з 69,5% до 87,2% відповідно.

Впродовж семирічних спостережень у групах терапії іматинібом зафіксовано 93 (16,8%) випадки прогресування хвороби: 37 (6,7%) – розвиток бластного кризу та фази  акселерації, 31 – втрата ГЦгР, 15 (2,7%) – втрата ПГР або зростання кількості лейкоцитів та 10 (1,8%) – смерть пацієнта, не пов’язана із ХМЛ. Тоді як в групах лікування ІФН+Ara-C зафіксовано 165 (29,8%) випадків прогресування хвороби, з яких 130 спостерігалися протягом медикаментозної терапії ІФН+Ara-C першої лінії.

Передбачуваний відсоток пацієнтів, у яких не спостерігалась фаза акселерації або бластний криз на 84 місяці терапії, у групах іматинібу був значно вищим порівняно з групою ІФН (92,5% проти 85,1%, р<0,001). Річний показник прогресування фази акселерації або бластного кризу зменшувався пропорційно часу медикаментозної терапії і становив менше 1% на четвертий та п’ятий рік лікування. Очікуваний показник виживання без прогресування хвороби на 84 місяці становив 81,2% в групі іматинібу та 60% в контрольній групі (р<0,001). Щорічний рівень будь-якого виду прогресування ХМЛ також в динаміці зменшувався.

Загальна смертність пацієнтів у групах іматинібу та ІФН+Ara-C становила 71 (12,8%) та 85 (15,4%), відповідно. Загальний передбачуваний відсоток виживання на 84 місяці має складати 86,4%(83, 90) проти 83,3% (80, 87) у рандомізованих групах іматинібу та ІФН+Ara-C відповідно (р=0,073, логарифмічний ранговий критерій). На даний кінцевий результат значний вплив має високий перехідний показник від ІФН+Ara-C до іматинібу. В подальшому ефект терапії іматинібом щодо виживання у хронічній фазі вперше діагностованого ХМЛ визначався шляхом ретроспективного аналізу вищезазначених даних стосовно іматинібу із первинними даними іншого дослідження в аналогічному режимі у фазі ІІІ з використанням ІФН+Ara-C (n=325).  У результаті аналізу спостерігалась перевага іматинібу над ІФН+Ara-C в загальних показниках виживання (р<0,001); протягом 42 місяців померло 47 (8,5%) хворих у групах іматинібу та 63 (19,4%) - ІФН+Ara-C.

На довгостроковий кінцевий результат у пацієнтів групи іматинібу значно впливав рівень цитогенетичних та молекулярних даних відповіді на лікування. Беручи до уваги очікуваний відсоток 96% (93%) пацієнтів з ПЦгР (ЧЦгР) на 12 місяці, у яких не спостерігався розвиток хвороби у вигляді фази акселерації або бластного кризу на 84 місяці, лише у 81% хворих без ГЦгР на 12 місяці не зафіксовано прогресування ХМЛ до пізньої стадії на 84 місяці (р<0,001 взагалі, р=0,25 між ПЦгР та ЧЦгР). У пацієнтів зі зменшенням транскрипції Bcr-Abl на 12 місяці хоча б на 3 логарифми вірогідність переходу зі стадії ремісії до фази акселерації/бластного кризу становить 99% на 84 місяці. Подібні результати також були отримані під час поетапного 18-місячного аналізу.

В даному дослідженні дозволялося проводити підвищення дози препарату із 400 мг до 600 мг на добу, далі із 600 мг до 800 мг на добу. Після 42 місяців спостереження у 11 пацієнтів спостерігалося зменшення (протягом 4 тижнів) цитогенетичної реакції на лікування. З  11 пацієнтів чотирьом було підвищено дозу до 800 мг на добу, у 2 з 4 відновилась цитогенетична відповідь (1 часткова та 1 повна, у останнього також отримано молекулярну відповідь). З 7 пацієнтів, котрим дозу не підвищували, лише у одного спостерігалась відновлена повна цитогенетична відповідь. Відсоток деяких побічних реакцій був більший у хворих з підвищеним дозуванням 800 мг на добу порівняно з популяцією пацієнтів до підвищення доз (n=551). Найбільш розповсюдженими побічними явищами були кровотечі шлунково-кишкового тракту, кон’юнктивіт  та зростання показників трансамінази чи білірубіну. Частота виникнення інших побічних ефектів є аналогічною або нижчою.

Хронічна фаза, невдала терапія інтерфероном. Медикаментозну терапію 532 дорослих пацієнтів проводили з початковою дозою 400 мг. Пацієнти були розподілені на три основні категорії: відсутність гематологічної відповіді (29%), відсутність цитогенетичної відповіді (35%) або толерантність до інтерферону (36%). Хворі перебували у пізній хронічній фазі ХМЛ та отримували середньостатистичну від попереднього 14-місячного лікування ІФН терапію в дозуванні ≥ 25×10⁶ мкМЕ/тиждень; середній час від моменту встановлення діагнозу – 32 місяці. Основна мінлива ефективність дослідження полягала у рівні цитогенетичної відповіді на лікування (повна та часткова відповідь, 0-35% Ph+ метафаз у кістковому мозку).

У даному дослідженні 65% пацієнтів отримали головну цитогенетичну відповідь, що була повною у 53% (підтверджено 43%) хворих (таблиця 2). Повна гематологічна відповідь досягнута у 95% пацієнтів.

Фаза акселерації. До випробування залучено 235 дорослих пацієнтів у фазі акселерації. Перші 77 хворих отримували початкову дозу препарату 400 мг, в подальшому за протоколом було дозволено підвищити дозу. Останні 158 пацієнтів почали лікування з дози 600 мг.

Основна мінлива ефективність дослідження базувалася на показнику гематологічної реакції, що також звітувалась як повна гематологічна відповідь, відсутності випадків лейкемії (тобто відсутність бластів у кістковому мозку та крові, але без повного відновлення показників периферійної крові як при повній відповіді), або перехід в хронічну стадію ХМЛ. Підтверджена гематологічна відповідь спостерігалась у 71,5% пацієнтів (таблиця 2). Важливо, що 27,7% хворих також отримали головну цитогенетичну реакцію. Повною відповідь була у 20,4% (підтверджено 16%) пацієнтів. На цей момент у суб’єктів, що отримували дозу 600 мг, середній строк виживання у ремісії та загальне виживання оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця, відповідно.

Мієлоїдна бластна криза. До випробування залучено 260 пацієнтів із мієлоїдною бластною кризою. В минулому 95 (37%) отримували хіміотерапію для лікування фази акселерації або бластного кризу (вже проліковані пацієнти) та 165 (63%) – не лікувались. Перші 37 хворих отримували початкову дозу 400 мг, в подальшому за протоколом було дозволено підвищити дозу. Останні 223 пацієнти почали лікування з дози 600 мг.

Основною змінною ефективності був показник гематологічної відповіді, що також звітувалась як повна гематологічна відповідь, відсутності ознак лейкозу або повернення до хронічної фази ХМЛ з подібними до фази акселерації критеріями. В даному дослідженні 31% пацієнтів отримав гематологічну відповідь (36% раніше не лікованих пацієнтів та 22% у минулому вже лікованих). Також рівень реакцій на терапію був вищий у хворих, що отримували дозу 600 мг (33%) порівняно з тими, хто отримував 400 мг (16%, р=0.0220). На даний момент  середній строк виживання пацієнтів, що раніше не лікувалися, та тих, хто отримував медикаментозну терапію, оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця відповідно.

Лімфоїдна бластна криза. До фази І дослідження залучено обмежену кількість таких пацієнтів (n=10). Гематологічна відповідь протягом 2-3 місяців спостерігалась на рівні 70%.

Таблиця 2. Відповідь на медикаментозну терапію у дорослих, хворих на ХМЛ

	Дослідження 0110. Дані за 37 місяців. Хронічна фаза, невдала терапія інтерфероном (n=532)	Дослідження 0109. Дані за 40,5 місяця. Фаза акселерації (n=235)	Дослідження 0102. Дані за 38 місяців. Мієлоїдна бластна криза (n=260)
Гематологічна відповідь1	% пацієнтів (ДІ95%)
	95% (92,3-96,3)	71% (65,3-77,2)	31% (25,2-36,8)
Повна гематологічна реакція (ПГР)	95%	42%	8%
Відсутність ознак лейкозу (ВЛ)	Не застосовувалось	12%	5%
Повернення до хронічної стадії (ПХС)	Не застосовувалось	17%	18%
Головна цитогенетична реакція2	65% (61,2-69,5)	28% (22,0-33,9)	15% (11,2–20,4)
Взагалі	53%	20.4%	7%
(Підтверджено3) [95% ДІ]	(43%) [38,6-47,2]	(16%) [11,3-21,0]	(2%) [0,6-4,4]
Частково	12%	7%	8%
1 Критерій гематологічної відповіді (всі відповіді підтверджуються у період ≥ 4 тижні) ПГР: дослідження 0110 [лейкоцити <10x109/л, тромбоцити <450x109/л, мієлоцити+метамієлоцити <5% в крові, відсутні в крові бласти та промієлоцити, базофіли <20%, не залучений екстрамедулярний гемопоез] та дослідження 0102 і 0109 [АЧН (абсолютне число нейтрофілів) ≥1,5x109/л, тромбоцити ≥100x109/л, відсутні бласти, бласти кісткового мозку < 5% та відсутність екстрамедулярної патології] ВЛ: критерії такі ж, як і для ПГР, але АЧН ≥1x109/л та тромбоцити ≥20x109/л (лише для 0102 та 0109); ПХС:  <15% бластів кісткового мозку (КМ) та периферійної крові (ПК), <30% бласти+про мієлоцити у КМ та ПП, <20% базофілів у ПК, відсутність екстрамедулярної патології, окрім хвороб печінки та селезінки  (лише для 0102 та 0109). 2 Критерії цитогенетичної відповіді Головна відповідь складається з повної та часткової реакцій: повна (0% Ph+ метафаз), часткова (1-35%) 3 Повна цитогенетична відповідь підтверджується шляхом проведення повторного цитогенетичного аналізу кісткового мозку мінімум через один місяць після первинного дослідження КМ.

Діти. До І фази клінічного дослідження із підвищеним дозуванням препарату  залучено 26 дітей віком <18 років з ХМЛ у хронічній фазі (n=11), під час бластного кризу або з Ph+ гострим лейкозом (n=15). Дана популяція хворих в минулому отримувала інтенсивну терапію: у 46% в анамнезі трансплантація кісткового мозку (ТКМ) та у 73% ‒ комбінована хіміотерапія. Пацієнтам було призначено дозування іматинібу 260 мг/м²/день (n=5), 340 мг/м²/день (n=9), 440 мг/м²/день (n=7) та 570 мг/м²/день (n=5). Із загальної кількості були доступні для аналізу всього 9 пацієнтів з хронічною стадією ХМЛ та цитогенетичними даними; 4 (44%) та 3 (33%) отримали відповідно повну та часткову цитогенетичну реакцію, значення ГЦгР – 77%.

Всього до фази ІІ відкритого багатоцентрового неконтрольованого дослідження залучено 51 дитину з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній стадії. Пацієнтам призначено 340 мг/м²/день іматинібу без перерви у зв’язку з відсутністю дозолімітуючої токсичності препарату. Після 8 тижнів терапії у дітей із вперше діагностованим ХМЛ було отримано швидку відповідь на лікування: ПГР – 78%. Підвищений показник ПГР супроводжувався розвитком повної цитогенетичної реакції (ПЦгР) у 65%, що подібний до отриманого результату у дорослих пацієнтів. Також додатково часткова цитогенетична реакція (ЧЦгР) спостерігалась у 16% тих, хто мав ГЦгР 81%. У більшості хворих, що отримали ПЦгР між 3 та 10 місяцем лікування,  середній час появи реакції оцінений на рівні 5,6 місяця (на основі методу Каплана-Мейєра).

Клінічні дослідження Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомопозитивний гострий лімфобластний лейкоз)

Вперше діагностований Ph+ГЛЛ. У ході контрольованого дослідження (ADE 10) ефективності іматинібу порівняно з індукційною хіміотерапією 55 вперше діагностованим пацієнтам віком від 55 років застосовували монотерапію іматинібом. В результаті досягнуто значно вищого рівня повної гематологічної відповіді порівняно з хіміотерапією (96,3% проти 50%; р=0,0001). У випадках, коли консервативна терапія іматинібом була призначена пацієнтам, що погано реагували або не реагували взагалі на хіміотерапію, 9 (81,8%) із 11 хворих отримали повну гематологічну відповідь. Клінічний ефект пов’язується зі значним зменшенням транскрипції bcr-abl у групі іматинібу порівняно з групою хіміотерапії через 2 тижні лікування (р=0,02). Після індукції всі пацієнти отримували іматиніб та консолідаційну хіміотерапію (див. таблицю 3), рівень транскрипції bcr-abl в обох групах через 8 тижнів був однаковим. Як і очікувалось на початку дизайну дослідження, не було зафіксовано різниці у тривалості ремісії, виживанні при повному одужанні або загальному показнику виживання. Також пацієнти з повною молекулярною відповіддю та мінімальними залишками хвороби мали кращий результат лікування у показниках тривалості ремісії (р=0,01) та виживання після повного одужання.

Під час чотирьох неконтрольованих клінічних досліджень (AAU02, ADE04, AJP01 та AUS01) популяції із 211 вперше діагностованих Ph+ГЛЛ пацієнтів отримали результати, аналогічні до вищенаведених. Терапія іматинібом у комбінації з індукційною хіміотерапією (див. таблицю 3) призвела до рівня гематологічної відповіді у 93% (147 з 158 досліджених пацієнта)  та рівня головної цитогенетичної відповіді у 90% (19 з 21 дослідженого пацієнта). Повна молекулярна реакція досягла 48% (49 зі 102 досліджених хворих). Показники виживання після повного одужання (ВПО) та загальної виживаності (ЗВ) у двох дослідженнях (AJP01 та AUS01) перевищили 1 рік, що є більшим за дані історичного моніторингу (ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001).

Таблиця 3. Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом

Дослідження ADE10
Префаза	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дні 3, 4, 5; МТС 12 мг спінально, день 1
Індукція ремісії	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дні 7, 14; ІДА 8 мг/м2 в/в (0,5 год), дні 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2 в/в (1 год) день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дні 22-25, 29-32
Консолідаційна терапія I, III, V	МТС 500 мг/м2 в/в (24 год), дні 1, 15; 6-МП 25 мг/м2 перорально, дні 1-20
Консолідаційна терапія II, IV	Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-5
Дослідження AAU02
Індукційна терапія (вперше діагн. Ph+ГЛЛ)	Данорубіцин 30 мг/м2 в/в, дні 1-3, 15-16; ВКР 2 мг загальна доза в/в, дні 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дні 1, 8; преднізон 60 мг/м2 перорально, дні 1-7, 15-21; ІДА 9 мг/м2 перорально, дні 1-28; МТС 15 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; метилпреднізолон 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22
Консолідаційна терапія (вперше діагн. Ph+ГЛЛ)	Ara-C 1,000 мг/м2/12 год в/в (3 год), дні 1-4; мітоксантрон 10 мг/м2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднізолон 40 мг спінально, день 1
Дослідження ADE04
Префаза	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1
Індукційна терапія  I	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ВКР 2 мг в/в, дні 6, 13, 20; данорубіцин 45 мг/м2 в/в, дні 6-7, 13-14
Індукційна терапія II	ЦФ 1 г/м2 в/в (1 год), дні 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 год), дні 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м2 перорально, дні 26-46
Консолідаційна терапія	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; віндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м2 в/в (24 год), день 1; етопозид 250 мг/м2 в/в (1 год) дні 4-5; Ara-C 2x 2 г/м2 в/в (3 год, 12 год), день 5
Дослідження AJP01
Індукційна терапія	ЦФ 1,2 г/м2 в/в (3 год), день 1; данорубіцин 60 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-3; вінкристин 1,3 мг/м2 в/в, дні 1, 8, 15, 21; преднізолон 60 мг/м2/день перорально
Консолідаційна терапія	Курс альтернативної хіміотерапії: висока доза хіміотерапії з МТС 1 г/м2 в/в (24 год), день 1 та Ara-C 2 г/м2 в/в (12 год), дні 2-3, 4 цикли
Підтримуюче лікування	ВКР 1,3 г/м2 в/в, день 1; преднізолон 60 мг/м2 перорально, дні 1-5
Дослідження  AUS01
Індукційно-консолідаційна терапія	Схема гіпер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 год, 12 год), дні 1-3; вінкристин 2 мг в/в, дні 4, 11; доксорубіцин 50 мг/м2 в/в (24 год), день 4; ДЕКС 40 мг/день в дні 1-4 та 11-14, альтернативно з МТС 1 г/м2 в/в (24 год), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 год,  12 год), дні 2-3 (всього 8 курсів)
Підтримуюче лікування	ВКР 2 мг в/в в місяць протягом 13 місяців; преднізолон 200 мг перорально, 5 днів в місяць протягом 13 місяців.
Всі схеми лікування включають призначення стероїдів для профілактики захворювань ЦНС.
Ara-C – цитозину арабінозид; ЦФ – циклофосфамід; ДЕКС – дексаметазон; МТС – метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурін; VM26 – теніпозид; ВКР – вінкристин; ІДА – ідарубіцин; в/в – внутрішньовенно.

Загострення/резистентність Ph+ГЛЛ. При застосуванні монотерапії іматинібом пацієнтам із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ відповідь на медикаментозну терапію зафіксовано у 53 з 411 хворих, головну цитогенетичну реакцію – у 23%, гематологічну реакцію – у 30% (9% ‒ повна). Примітка: 353 з 411 пацієнтів лікувались у програмах з розширеним доступом, де не було зібрано даних про головну відповідь на проведену терапію. Середній час прогресування всієї популяції (411 хворих) із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ становив 2,6-3,1 місяця, а середній показник загального виживання – від 4,9 до 9 місяців. Аналогічні дані були отримані при повторному аналізі із включенням лише пацієнтів віком понад 55 років.

Клінічні дослідження  МДС/МПС (мієлодиспластичного/мієлопроліферуючого синдрому)

Клінічний досвід застосування іматинібу при даній патології обмежений та базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Відсутні будь-які клінічні дослідження, що демонстрували б значний клінічний ефект медикаментозної терапії або зростання рівня виживаності хворих. Під час фази ІІ відкритого багатоцентрового клінічного дослідження (В2225) проводилося тестування іматинібу у різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, які загрожують життю та пов’язані з Abl, Kit або PDGFR протеїн-тирозинкінази. У випробуванні брали участь 7 хворих на МДС/МПС, які отримували 400 мг іматинібу на день. У трьох з них спостерігалась повна гематологічна реакція (ПГР) та у одного – часткова (ЧГР). Під час дослідження три з чотирьох пацієнтів з виявленою перебудовою гена PDGFR отримали гематологічну відповідь (2 ПГР та 1 ЧГР). Вік хворих становив від 20 до 72 років. Також в подальшому у 13 виданнях було опубліковано звіти про 24 пацієнтів з МДС/МПС. 21 хворий отримував 400 мг іматинібу на добу, решті було призначено менші дозування. Перебудова гена PDGFR виявлена у 11 пацієнтів, 9 з них отримали ПГР та 1 – ЧГР. Вік хворих становив від 2 до 79 років. В останніх публікаціях з’явилась оновлена інформація про 6 з 11 пацієнтів, усі вони знаходяться у цитогенетичній ремісії (період 32-38 місяців). У подібній публікації наведено дані довготривалих спостережень за 12 пацієнтами із МДС/МПС та перебудовою гена PDGFR (5 хворих з дослідження В2225). Ці хворі отримували іматиніб в середньому протягом 47 місяців (від 24 днів до 60 місяців). Спостереження за 6 із них триває вже протягом 4 років. У 11 хворих зафіксована швидка ПГР; у 10 – повна нормалізація цитогенетичних показників та зменшення або повне зникнення кількості транскрипцій. Гематологічна та цитогенетична відповіді виникали  в середньому протягом 49 місяців (від 19 до 60) та 47 місяців (від 16 до 59) відповідно. Рівень загального виживання з моменту встановлення діагнозу склав 65 місяців (від 25 до 234). Призначення іматинібу пацієнтам без генетичних транслокацій не призводило до значних клінічних результатів.

Відсутні будь-які клінічні дослідження дітей з МДС/МПС. Інформація про 5 пацієнтів з МДС/МПС, пов’язаних з перебудовою гена PDGFR, була опублікована у 4 виданнях. Вік хворих був від 3 місяців до 4 років, іматиніб призначали у дозуванні 50 мг або від 92,5 до 340 мг/м² на добу. У всіх пацієнтів зафіксовано повну гематологічну відповідь, цитогенетичну та/або клінічну відповідь.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з ГЕС (гіпереозинофільним синдромом)/ХЕЛ (хронічним еозинофільним лейкозом)

В ході одного відкритого багатоцентрового клінічного дослідження фази II (дослідження препарату B2225) проводилось випробування іматинібу в різних популяціях пацієнтів із загрожуючими життю захворюваннями, пов’язаними з Abl, Kit або протеїн-тирозинкіназою рецептора ТФР. В ході цього дослідження 14 пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ проходили лікування іматинібом у дозі від 100 мг до 1000 мг на добу. Крім того, як повідомлялось у 35 опублікованих описах випадків та дослідженнях серії випадків, 162 пацієнта з ГЕС/ХЕЛ отримували іматиніб в дозах від 75 мг до 800 мг на добу. Цитогенетичні порушення оцінювались у 117 пацієнтів з загальною чисельністю популяції 176 пацієнтів. У 61 зі 117 пацієнтів було виявлено гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα. В інших 3 опублікованих описах випадків ще у чотирьох пацієнтів з ГЕС була виявлена позитивна реакція на FIP1L1-PDGFRα. Всі 65 пацієнтів з позитивною реакцією на гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα досягли стійкої гематологічної відповіді протягом місяця (діапазон від 1+ до 44+ місяців, які були цензуровані на момент повідомлення). Як повідомлялося в недавній публікації, 21 з 65 цих пацієнтів також досягли повної молекулярної ремісії з середнім періодом подальшого спостереження 28 місяців (діапазон 13-67 місяців). Вік цих пацієнтів коливався від 25 до 72 років. Крім того, у інших описах випадків дослідники повідомляли про поліпшення в симптоматиці та порушеннях функцій інших органів. Покращення відзначались з боку серця, нервової системи, шкіри/підшкірних тканин, органів дихальної системи/грудної клітки/середостіння, опорно-рухового апарату/сполучної тканини/судин, шлунково-кишковому тракту.

Контрольовані дослідження за участю дітей з ГЕС/ХЕЛ не проводились. В 3 публікаціях про трьох (3) пацієнтів з ГЕС і ХЕЛ, пов’язаних з рецептором ТФР, були зареєстровані перебудови генів. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 років, і іматиніб вводили у дозі 300 мг/м² на добу або у діапазоні доз 200-400 мг на добу. Всі пацієнти досягли повної гематологічної відповіді, повної цитогенетичної відповіді та/або повної молекулярної відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГІСП

Одне відкрите рандомізоване неконтрольоване міжнародне дослідження фази II проводилось за участю пацієнтів із неоперабельними або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП). В це дослідження були включені і рандомізовані 147 пацієнтів для прийому препарату в дозі 400 мг або 600 мг перорально один раз на добу на строк до 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 років і мали морфологічний діагноз Kit-позитивної злоякісної ГІСП, яка була неоперабельною і/або метастатичною. Регулярно проводились імуногістохімічні аналізи з Kit-антитілами (А-4502, кролячі поліклональні антисироватки, 1:100; ДАКО корпорація, Карпінтерія, Каліфорнія) відповідно до аналізу методом застосування комплексу авідин-біотин-пероксидаза після демаскування антигену.

Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. Пухлини мали бути вимірними хоча б в одному місці захворювання і характеристики відповіді базувались на критеріях Південно-західної онкологічної групи (SWOG). Результати наведено у таблиці 4.

Таблиця 4.      Найкраща відповідь пухлини в дослідженні STIB2222 (ГІСТ)

Найкраща відповідь	Всі дози (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%)
Повна відповідь	1 (0,7)
Часткова відповідь	98 (66,7)
Стабілізація захворювання	23 (15,6)
Прогресування захворювання	18 (12,2)
Не піддається оцінці	5 (3,4)
Невідомо	2 (1,4)

Відмінностей у частоті відповідей між двома групами лікування не було. Значна кількість пацієнтів, у яких був стабільний перебіг захворювання на момент проміжного аналізу, досягли часткової ремісії при більш тривалому лікуванні (середній період подальшого спостереження становив 31 місяць). Середній час до отримання відповіді складав 13 тижнів (95 % ДІ 12-23). Середній час до встановлення неефективності лікування у пацієнтів становив 122 тижні (95 % ДІ 106-147), тоді як у загальній популяції дослідження він становив 84 тижні (95 % ДІ 71-109). Середнього показника загального виживання не досягнуто. Оцінка за методом Каплана-Мейєра для встановлення виживання після 36-місячного періоду подальшого спостереження становила 68 %.

У двох клінічних дослідженнях (дослідження B2222 і міжгрупове дослідження S0033) добова доза іматинібу була збільшена до 800 мг для пацієнтів з прогресуванням при більш низьких добових дозах 400 мг або 600 мг. Для загального клінічного ефекту на рівні 26 % добову дозу було збільшено до 800 мг в цілому у 103 пацієнтів; 6 пацієнтів досягли часткової ремісії та 21 – стабілізації захворювання після ескалації дози. Як показали доступні дані з безпеки, підвищення дози до 800 мг на добу у пацієнтів з прогресуванням при більш низьких дозах 400 мг або 600 мг на добу не впливає на профіль безпеки іматинібу.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з ГІСП при проведенні а’дювантної терапії

В ході багатоцентрового подвійного сліпого довгострокового плацебо-контрольованого дослідження фази III (Z9001) за участю 773 пацієнтів іматиніб досліджувався як ад’ювантна терапія. Вік цих пацієнтів коливався від 18 до 91 року. В дослідження були включені пацієнти з гістологічним діагнозом первинної ГІСП, які експресували Kit-білок за результатами імунохімічного дослідження та мали розмір пухлини ≥ 3 см в максимальному вимірі з повною резекцією первинної ГІСП протягом 14-70 днів до реєстрації. Після резекції первинної ГІСП пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп дослідження: іматиніб в дозі 400 мг/добу або плацебо протягом одного року.

Первинною кінцевою точкою дослідження було безрецидивне виживання (БРВ), яке