Флуороурацил-Виста раствор для инъекций по 50 мг/мл, 20 мл

действующее вещество: fluorouracil;

1 мл раствора содержит 5-фторурацила 50 мг;

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 20%, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фторурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что фторурацил функционирует как антиметаболит. После внутриклеточного преобразования в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловой кислоту с помощью клеточного фермента тимидилат синтетазы. Фторурацил также может препятствовать синтеза РНК.

Абсорбция.

Фторурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - первого фермента катаболического преобразования фторурацила.

Распределение.

После введения фторурацил распределяется по всем жидкостях организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после преобразования его в нуклеотид. Фторурацил легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Метаболизм.

Дигидропиримидиндегидрогеназы - это начальный фермент катаболизма фторурацила, обуславливающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофторурацилу. Затем дигидрофторурацил превращается в фтор-β-уреидопропионат и далее - в фтор-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности фторурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм фторурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов фторурацил превращается в активные метаболиты: фтордезоксиуридину монофосфат, фтордезоксиуридину трифосфат и фторуридин трифосфат.

Выведение.

После введения период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет приблизительно 10-20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется, главным образом, в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

• Метастатическим колоректальным раком:
  
  • адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;
  • адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.
• Распространенный рак желудка.
• Распространенный рак поджелудочной железы.
• Распространенный рак пищевода.
• Распространенный или метастатический рак молочной железы.
• Адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы. Неоперабельный местнораспространенным плоскоклеточный рак головы и шеи в ранее не леченных пациентов.
• Локальный рецидив или метастазы при плоскоклеточном раке головы и шеи.

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматит, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль/л.

В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами. Повышенная чувствительность к фторурацила или другим компонентам препарата. Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа). Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощены больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудина, соривудином или их аналогами (бривудин, Соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидины дегидрогеназы, что разрушает фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидины дегидрогеназы.

Лекарственное средство абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Были сообщения о том, что различные средства биохимически модулируют противоопухолевую эффективность или токсичность фторурацила. Обычно лекарственные средства включают метотрексат, метронидазол, лейковорин, интерферон-альфа и аллопуринол.

Все меры лечения, которые ухудшают состояние пациента или повреждают функции костного мозга, могут увеличить токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить кожную токсичность радиотерапии.

Кальциумфолинат повышает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазы. Это усиливает эффекты фторурацила. Клиническим результатом этого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечного токсичности с тяжелой, опасной для жизни диареей, а также повышение риска появления миелосупрессии. Сообщалось об увеличении летальных случаев при применении схемы лечения 1 раз в неделю в дозе фторурацила 600 мг/м2 в комбинации с кальция фолинатом.

Циметидин может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови. Следует избегать применения фторурацила в сочетании с клозапином в связи с повышенным риском возникновения агранулоцитоза.

Метронидазол и интерферон могут повышать уровень 5-фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности 5-фторурацила.

В процессе сопутствующей терапии с применением фторурацила и левамизола часто наблюдались гепатотоксические эффекты, в частности повышение щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина. В процессе сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих веществ. У пациентов, страдающих раком молочной железы, сообщали о том, что комбинированная терапия с циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом и тамоксифеном повышала риск тромбоэмболических событий.

Мочегонные тиазиды могут повысить побочные эффекты миелосупрессии противоопухолевых лекарственных средств. Это также наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, получавших дополнительно к протоколу лечения CMF мочегонные диуретики типа тиазидов.

Одновременное введение Винорелбин и фторурацила/фолиевой кислоты может привести к серьезному мукозита с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и получали фторурацил в качестве монотерапии или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени. Повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина (как проявление гепатотоксичности) часто наблюдалось у пациентов, принимавших 5-фторурацил в комбинации с левамизолом.

Гемцитабин может увеличить системное воздействие 5-фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в расщеплении фторурацила. Применение нуклеозидных аналогов, таких как бривудин и Соривудин, может привести к значительному увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови и, следовательно, привести к токсических реакций.

По этой причине следует соблюдать интервал в 4 недели между применением фторурацила и бривудина, соривудином и аналогов.

Следует определять активность фермента ДПД перед началом лечения фторпиримидинами. Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином. Как эффективность, так и токсичность фторурацила может повышаться при одновременном введении фторурацила с другими цитостатическими препаратами (например, с циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном альфа или фолиновой кислотой. О повышенной частоте возникновения церебрального инфаркта сообщали у пациентов с раком ротоглотки, которых лечили фторурацилом и цисплатином. В случае сочетания с другими миелосупрессивными препаратами необходима коррекция дозы; предварительное или одновременное проведение радиотерапии может потребовать снижения дозы. Может повышаться кардиотоксичность антрациклинов. Не следует вводить аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена вследствие введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, которые получают фторурацил, из-за возможности развития тяжелых или таких, которые угрожают жизни, инфекций. Также нужно избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита. Сообщалось о возникновении гемолитико-уремического синдрома при лечении фторурацилом в сочетании с митомицином.

Лечение фторурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов (в условиях стационара) и имеет средства для регулярного мониторинга клинических, биохимических и гематологических эффектов во время и после применения. Все пациенты должны быть госпитализированы в больницу для стартовой терапии. При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем ​​первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня менее 100 000/мм 3, а лейкоцитов - менее 3500/мм 3. При уменьшении количества лейкоцитов до 2000/мм 3, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации. Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. В случае тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Кардиотоксичность.

С терапией фторпиримидинами ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца является фактором риска возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения, и пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Сообщалось о случаях стенокардии, изменения на ЭКГ, редко - инфаркта миокарда после применения фторурацила. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе.

Энцефалопатия.

С постмаркетинговых источников известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемичну энцефалопатию, лейкоэнцефалопатией), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии является измененный психическое состояние, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, нужно немедленно прекратить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови принять меры для его снижения. Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, поскольку они имеют повышенный риск гипераммониемии и гиперамонемичнои энцефалопатии.

Дефицит (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма 5-фторурацила (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД.

Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат флуороурацилом-Виста.

Частичный дефицит ДПД.

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Снижение начальной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование для определения дефицита ГП.

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала применения лекарственного средства флуороурацилом-Виста, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации. генотипическая характеристика дефицита ДПД.

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианта DPYD c.1905 + 1G> A (также известный как DPYD * 2A), c.1679T> G (DPYD * 13), c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 геном c.1905 + 1G> A или c.1679T> G) вызывают полную или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905 + 1G> А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, с.2846A> T - 1,1%, с.1236G> A/HapB3 - 2,6-6,3%, с.1679T> G - 0,07-0,1%.

Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других рас, кроме европейской, ограничены. До сих пор 4 варианта DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3) считаются практически отсутствуют у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерения в плазме крови исходного уровня урацила - эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющие полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и <150 нг/мл следует рассматривать как такой, что свидетельствует о частичном дефицит ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как такой, что свидетельствует о полном отсутствии ДПД и связан с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов.

Бривудин.

Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и Соривудин, могут вызвать острое повышение концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, что сопровождается токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением фторурацила и бривудина или соривудином, а также их аналогов должен составлять 4 недели.

В случае применения бривудина пациентам, которые лечатся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия нужно направить на предотвращение системным инфекциям и дегидратации.

Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентам, которые получают фторурацил, в связи с возможностью развития тяжелых инфекций или инфекций с летальным исходом. Также избегать контакта с лицами, которые недавно были вакцинированы протиполиомиелитною вакциной.

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации. Лекарственное средство с осторожностью применять больным, получили высокие дозы лучевой терапии на область таза.

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила.

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получают инфузии 5-фторурацила, снижению токсичности и увеличению эффективности. Предполагается, что AUC составит от 20 до 30 мг × ч/л.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Комбинация фторурацила и фолиевой кислоты.

Профиль токсичности фторурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиевой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующим. При комбинированном применении фторурацила и фолиевой кислоты в случае развития токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяется отдельно. Токсический эффект наблюдался у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобный токсическом эффекта, который наблюдался у пациентов, получавших только один фторурацил. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и понос). В тяжелых случаях фторурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдается стоматит (язвочки легкой и средней степени) и/или диарея (водянистые испражнения).

Особое внимание следует уделять при лечении пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поскольку такие пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Следует быть осторожным при применении лекарственного средства пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Фторурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или со сложным оборудованием.

Беременность.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились, однако сообщалось о пороки развития плода и выкидыши у женщин, которые во время беременности применяли фторурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если флуороурацилом-Виста применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимость генетической консультации.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает фторурацил в грудное молоко, поэтому, если женщины применяют фторурацил, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность.

Мужчинам, которые получают фторурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Флуороурацил-Виста нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать.

Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые.

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии. Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

• кахекахексия;
• тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней
• ухудшение функции костного мозга
• наличие нарушений функции печени или почек.

У пациентов, в т.ч. больных пожилого возраста, получающих фторурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологической (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости снизить дозу фторурацила или прекратить.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например при снижении лейкоцитов (≤3500/мм) и/или тромбоцитов (≤100 000/мм), возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Распространенный или метастатическим колоректальным раком.

Применяют различные схемы терапии и дозировки. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых, в т.ч. пациентов пожилого возраста, с распространенным или метастатическим колоректальным раком, приведены в качестве примера.

Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые 2 месяца.

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней (дни 1 и 2 цикла) после инфузии 200 мг/м2 кальция фолината вводят флуороурацилом-Виста в течение 22 часов в дозе 400 мг/м2 путем двухчасовой болюсной инъекции с последующим проведением инфузии в дозе 600 мг/м2.

Схема с повторением курсов еженедельно.

Один раз в неделю после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг/м2 вводят флуороурацилом-Виста в дозе 500 мг/м2 путем двухчасовой болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината.

Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели. Схема с повторением курсов ежемесячно.

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (20 мг/м2) вводят флуороурацилом-Виста в дозе 425 мг/м2 путем болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (200 мг/м2) вводят флуороурацилом-Виста в дозе 370 мг/м2 путем болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов повторения определяется по усмотрению врача и зависит от ответа на лечение и/или возникновения нежелательных побочных реакций.

При применении схемы с повторением курсов еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Коррекция доз фторурацила при применении комбинированной терапии с кальция фолиантом.

При комбинированной терапии с Кальциумфолинат может возникать необходимость в коррекции доз лекарственного средства флуороурацилом-Виста и интервалов между его приемами в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли. Можно порекомендовать следующие схемы дозирования на сегодня:

Схема с повторением курсов еженедельно.

Один раз в неделю в течение 6 недель после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг/м2 вводят лекарственное средство флуороурацилом-Виста в дозе 500 мг/м2 путем двухчасовой болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината.

Рекомендуется 6 циклов с 2-недельным интервалом между курсами лечения. Независимо от коррекции доз или перерывов терапии лечение не должно продолжаться дольше одного года. Схема лечения с низкой дозой фолиевой кислоты.

В течение 5 дней подряд непосредственно после болюсного введения кальция фолината (20 мг/м2) вводят флуороурацилом-Виста в дозе 425 мг/м2 путем болюсной инъекции в течение всего 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недель, а затем через каждые 5 недель. Корректировка дозы может быть необходимо в зависимости от токсичных побочных эффектов.

Таблица 1. Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности

Таблица 2. Прерывание терапии при проявлении желудочно-кишечного токсичности

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

В рамках радиохимиотерапии флуороурацилом-Виста применяют до начала лучевой терапии в дозе 500 мг/м2 путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день и на пятой неделе лечения. Во время дальнейшей лучевой терапии флуороурацилом-Виста применяют в той же дозе с 1-го по 3-й день на 9-м и 13-й неделе лечения и затем (на 4-м и 8-й неделе после завершения лучевой терапии) в дозе 450 мг/м2 путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день.

Распространенный рак поджелудочной железы.

Применяют как монохимиотерапии в суточной разовой дозе 400-500 мг/м2 путем болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м2 путем внутривенной продолжительной инфузии.

Распространенный рак желудка.

Применяют как монохимиотерапии или в рамках комбинированной химиотерапии в суточной разовой дозе 500-600 мг/м2 путем болюсной инъекции.

Распространенный рак пищевода.

В комбинации с цисплатином фторурацил применяют в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе 1000 мг/м2 с 1-го по 5-й день курса лечения (повторять каждые 3-4 недели).

Метастатическим раком молочной железы.

В составе полихимиотерапии применяют в суточной разовой дозе 500-600 мг/м2. Адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы.

В составе полихимиотерапии флуороурацилом-Виста применяют в суточной разовой дозе 500-600 мг/м2.

Плоскоклеточный рак головы и шеи.

У пациентов с неоперабельными местнораспространенного опухолями, которые не проходили предварительного лечения:

• в составе комбинированной радиохимиотерапии (лучевая терапия плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил применяется в дозе 1000 мг/м2 путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения (повторение курса каждые 3-4 недели).

При местном рецидиве и метастазах:

• в зависимости от общего состояния и при наличии сопутствующих заболеваний фторурацил применяют в дозе 1000 мг/м2 путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения в комбинации с цисплатином (повторение курса каждые 3 недели) или с 1 -го по 4-й день курса лечения в сочетании с карбоплатином (повторение курса каждые 3 недели).

Прекращение лечения, снижение дозы.

Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении таких симптомов токсичности: лейкопения (<2,500/мкл); тромбоцитопения (<75000/мкл); стоматит, эзофагит рвота, не контролируется путем введения противорвотное лекарственных средств; диарея язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства.

При гематологической токсичности, например при снижении лейкоцитов (≤3500/мм) и/или тромбоцитов (≤100000/мм), возможно прекращения лечения.

Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации. Почечная или печеночная недостаточность.

Флуороурацил-Виста с осторожностью применяют у больных с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу лекарственного средства уменьшают.

Способ применения.

Флуороурацил-Виста обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии, выбранной схемы лечения.

Флуороурацил-Виста можно разводить в 500 мл 5% глюкозы или 0,9% NaCl для инъекций и применять путем внутривенной инфузии со скоростью 40 капель в минуту в течение 4 часов. Кроме того, суточную дозу можно вводить в течение 30-60 минут или вводить в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов.

С микробиологической точки зрения продукт следует применять немедленно. Если его не использовано немедленно, время и условия хранения перед применением является ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если только разведения было проведено в месте с контролируемыми и валидированного асептических условиях.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Симптомы. Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно подобные побочных реакций, но обычно более выражены. В частности могут возникнуть такие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение. Лечение заключается в прекращении приема лекарственного средства флуороурацилом-Виста и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови на протяжении 4 недель после передозировки. В случае появления патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и мукозит. Очень часто наблюдается также лейкопения.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции; нечасто - сепсис очень редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения часто - фебрильная нейтропения, редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - бронхоспазм, угнетение иммунитета с повышенным риском инфекции; очень редко - генерализованные аллергические реакции, анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - гиперурикемия, дегидратация.

Со стороны психики: редко - эйфория; редко - обратимая спутанность сознания; очень редко - дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость редко - кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко - симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы фторурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.

Со стороны органа зрения: системное лечение с помощью фторурацила сопровождалось многочисленными видами офтальмологической токсичности; нечасто - сильная слезотечение, нечеткость зрения, нарушение движения глаз, ретробульбарний неврит, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, кератит, эктропион, дакриостеноз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ; часто - боль в груди, подобный боли при стенокардии; редко - аритмия, миокардит, сердечная недостаточность инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; очень редко - остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна - перикардит, тахикардия, одышка. Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения; существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе нечасто - артериальная гипотензия редко - мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия, расширение вен.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечные побочные эффекты очень частыми и могут быть опасными для жизни: мукозит (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), гастроэнтерит, энтерит, колит, анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота ; нечасто - обезвоживание, сепсис, образование язв в желудочно-кишечном тракте и кровотечение (может повлечь прекращение терапии), отторжение некротических масс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночноклеточного нарушения; очень редко - некроз печени (в т.ч. с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами фторурацила. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящее в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног ) нечасто - дерматит, сыпь, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящий макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция; редко - кожная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто - нарушение сперматогенеза и овуляции.

Лабораторные показатели: редко - отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - медленное заживление ран, носовое кровотечение, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения частота неизвестна- обесцвечивание вен вблизи мест ввода.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 мл раствора для инъекций во флаконах. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в коробках из картона.

По рецепту.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Пфаффенридер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.