Поиск
Поиск
0 Корзина Ваша корзина пуста

кОРЗИНА

Ваша корзина пуста
Рекомендуем вам посмотреть наш каталог и выбрать те медикаменты, которые вас заинтересуют. Мы умеем доставлять их в рекордно короткие сроки

Стивар 40 мг №84

Основные физико-химические свойства:
  • Кол-во в упаковке 84 Количество в упаковке
  • Дозировка 40 мг Количество лекарства в препарате
  • Рецептурный отпуск Ограниченный отпуск Требование к отпуску товара в аптеке
  • Производитель Байєр Фарма АГ, Німеччина Компания или группа компаний, которая произвела препарат на собственных мощностях или по лицензии
  • Классификация товара Лекарственные средства ограниченного отпуска Тип товара, режим отпуска, хранения и транспортировки

Стивар 40 мг №84 (28х3) – это антинеопластическое средство. Применение препарата Стивар назначают пациентам, которые имеют метастатический колоректальный рак. Также Стивар активно используется для терапии неоперабельных или метастатических гастроинтостинальных стромальных опухолей. 


Согласно инструкции средства Стивар рекомендованная суточная доза составляет 4 таблетки, то есть 160 мг. Таблетки Стивар принимают внутрь раз в сутки на протяжении 21 дня 28-дневного цикла. Рекомендуется продолжение терапии до проявления прогрессии болезни или возникновения клинично недопустимой токсичности. 


В описании к препарату Стивар отмечена необходимость приема лекарства в один и тот же час дня. Таблетки следует принимать с завтраком. Также отмечено, что пища, с которой принимается препарат, должна содержать минимум жиров (менее 30%). Настоятельно не рекомендуется прием двойной дозы препарата в сутки для компенсации дозы, которая не была принята в предшествующий день.


Терапию должен назначать и контролировать только доктор, который имеет опыт в проведении подобного лечения, поскольку возможно проявление побочных реакций. В зависимости от негативной реакции организма на прием лекарства и степени ее тяжести необходима корректировка дозы. В некоторых случаях рекомендуется прекращение приема лекарства.


В отзывах о препарате Стивар очень много положительных сообщений. Многие пользователи отмечают высокую эффективность препарата Стивар. Также очень много людей почти не ощущали или не чувствовали вовсе побочных реакций. 


Купить препарат Стивар можно в нашей аптеке, оставив заявку на сайте. Цена на Стивар у нас одна из самых низких. Мы доставим Ваш заказ по Киеву или в другой город Украины. Кроме того, на нашем сайте Вы можете ознакомиться с аналогами препаратов и их стоимостью.

Основные физико-химические свойства:
  • Кол-во в упаковке 84 Количество в упаковке
  • Дозировка 40 мг Количество лекарства в препарате
  • Рецептурный отпуск Ограниченный отпуск Требование к отпуску товара в аптеке
  • Производитель Байєр Фарма АГ, Німеччина Компания или группа компаний, которая произвела препарат на собственных мощностях или по лицензии
  • Классификация товара Лекарственные средства ограниченного отпуска Тип товара, режим отпуска, хранения и транспортировки
  • АТС-Классификация L01X E21 Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СТІВАР®

(STIVAR®)

Склад:

діюча речовина: regorafenib;

1 таблетка містить регорафенібу моногідрату 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), лецитин, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом «BAYER» з одного боку та «40» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Регорафеніб – пероральний потужний інгібітор великої кількості протеїнкіназ, в тому числі кіназ, що беруть участь у процесах ангіогенезу (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезу пухлини (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) та кіназ у мікрооточенні пухлини (PDGFR, FGFR). Зокрема, регорафеніб пригнічує мутовану кіназу KIT, основний онкогенний фактор розвитку гастроінтестинальних стромальних пухлин, і у такий спосіб блокує проліферацію клітин пухлини. У ході доклінічних досліджень регорафеніб продемонстрував потужну протипухлинну активність відносно широкого спектра пухлинних моделей, включаючи моделі колоректальних пухлин та гастроінтестинальних стромальних пухлин, що зумовленo його антиангіогенними та антипроліферативними властивостями. Крім цього, регорафеніб виявив антиметастатичну дію в умовах in vivo. Основні метаболіти, що виявляються в організмі людини (М-2 та М-5), на моделях in vitro та in vivo проявили ефективність, подібну до ефективності регорафенібу.

Клінічна ефективність та безпека

Метастатичний колоректальний рак (КРР)

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (CORRECT) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких спостерігалося прогресування захворювання після стандартної терапії.

Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Вторинними кінцевими точками були виживаність без прогресування (ВБП), частота об’єктивної відповіді пухлини на лікування та частота контролю захворювання.

Загалом було рандомізовано 760 пацієнтів у співвідношенні 2:1, які отримували 160 мг регорафенібу (4 таблетки препарату Стівар®, кожна з яких містить 40 мг регорафенібу) перорально один раз на день (N=505) та підтримувальна терапія (ПТ) або плацебо (N=255) та ПТ протягом 3 тижнів з наступною перервою у лікуванні протягом 1 тижня. Середня добова доза регорафенібу становила 147 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Завчасно спланований проміжний аналіз ефективності здійснювався після реєстрації 432 летальних випадків. Дослідження стало відкритим після того, як результати цього запланованого проміжного аналізу ЗВ вийшли за попередньо визначені межі ефективності.

У 760 рандомізованих пацієнтів середній вік становив 61 рік, 61 % пацієнтів були чоловічої статі, 78 % належали до європеоїдної раси, загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінки загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Group). Під час лікування препаратом Стівар® у 11,4 % пацієнтів ЗС становив ≥ 2. Середня тривалість лікування та добова доза, а також частота модифікації дози та зниження дози були такими ж, як і у пацієнтів із ЗС ≥ 2, які отримували плацебо (8,3 %). Більшість   хворих із ЗС ≥ 2 припинили лікування через прогресування захворювання. Первинним місцем появи пухлини була товста кишка (65 %), пряма кишка (29 %) або товста та пряма кишка (6 %). На момент включення у дослідження мутації KRAS відмічалися у 57% пацієнтів.

Більшість пацієнтів (52 %) отримали 3 або менше попередніх курсів протипухлинної терапії з приводу метастатичного захворювання. Лікування включало хіміотерапію на базі фторпіримідину, анти-VEGF терапію,а у хворих з KRAS дикого типу – анти-EGFR терапію.

Додавання препарату Стівар® до КПТ призвело до суттєвого підвищення виживаності пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,774 (р=0,005178 за стратифікованим логранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 6,4 місяця і 5,0 місяця (95 % ДІ 0,636; 0,942) (див. таблицю 1). Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували препарат Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,4949, р<0,000001, див. таблицю 1). Частота відповіді (повної або часткової) становила у хворих, які отримували лікування препаратом Стівар®, 1 % і 0,4 % – у пацієнтів з плацебо-групи (р = 0,188432). Частота контролю захворювання (повна чи часткова відповідь або стабілізація захворювання) була суттєво вищою у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар® (41 % проти 14,9 %, р<0,000001).

Таблиця 1. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні CORRECT

Показник ефективності

Відношення ризиків*

(95 % ДІ)

Значення Р

(одностороннє)

Медіана (95 % ДІ)

Стівар® + ПТ§ (N=505)

Плацебо + ПТ§ (N=255)

Медіана загальної виживаності

0,774

(0,636; 0,942)

0,005178

6,4 місяця

(5,9; 7,3)

5,0 місяця

(4,4; 5,8)

Медіана виживаності без прогресування**

0,494

(0,419; 0,582)

<0,000001

1,9 місяця

(1,9; 2,1)

1,7 місяця

(1,7; 1,7)


§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь препарату Стівар®.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, складеної дослідником.

Проведені аналізи загальної виживаності та виживаності без прогресування у підгрупах за віком (< 65; ≥ 65), статтю, ЗС згідно з ECOG, первинним місцем ураження, часом від першого діагностування метастатичного процесу, отриманою раніше протипухлинною терапією, попередніми курсами протипухлинної терапії метастатичного процесу та мутаціями KRAS показали, що дані ефективності свідчать на користь застосування регорафенібу порівняно з плацебо.

Результати аналізу в підгрупах за анамнестичним статусом мутацій KRAS свідчать, що у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS дикого типу, регорафеніб виявив позитивний вплив на показники ЗВ на відміну від плацебо, в той же час у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, спостерігався нижчий ефект у числовому еквіваленті; позитивний вплив на ВБП у групі регорафенібу відмічався незалежно від статусу мутацій KRAS. Відношення ризиків (95 % ДІ) до показників загальної виживаності становило 0,653 (від 0,476 до 0,895) у пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу та 0,867 (від 0,670 до 1,123) у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, без будь-яких ознак неоднорідності терапевтичного ефекту (тест на незначимі взаємодії).

Відношення   ризиків (95   %   ДІ)   до   показників   виживаності    без   прогресування    становило

0,475 (0,362-0,623) у пацієнтів з пухлинами з KRAS дикого типу та 0,525 (0,425-0,649) у пацієнтів з пухлинами з мутаціями KRAS.

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (CONCUR) фази ІІІ у 204 пацієнтів монголоїдної раси (> 90 % східна Азія), з метастатичним колоректальним раком, які попередньо отримували лікування, у яких спостерігалося прогресування захворювання після хіміотерапії на основі фторпіримідину. Лише 59,5 % пацієнтів, включених до дослідження CONCUR, попередньо отримували VEGF та EGFR терапію. Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додавання препарату Стівар® до ПТ призвело до достовірного підвищення виживаності пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,550 (р=0,000159 за стратифікованим логранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 8,8 місяця і 6,3 місяця (95 % ДІ 0,395; 0,765).

Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували препарат Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,311, р<0,000001), медіана ВБП 3,2 місяця з препаратом Стівар® і 1,9 місяця з плацебо. Профіль безпеки препарату Стівар® плюс ПТ у дослідженні CONCUR був співставний із профілем безпеки отриманим у дослідженні CORRECT.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (GRID) у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), які раніше отримували лікування двома інгібіторами тирозинкінази (іматиніб та сунітиніб).

Аналіз основної кінцевої точки ефективності – виживаності без прогресування (ВБП) – проводився після реєстрації 144 випадків ВБП (основна маскована оцінка). Також оцінювалися вторинні кінцеві точки, в тому числі час до прогресування (ЧДП) та загальна виживаність (ЗВ) (проміжний аналіз).

Загалом були рандомізовані 199 пацієнтів з ГІСП у співвідношенні 2:1, які отримували регорафеніб у дозі 160 мг перорально один раз на добу та ПТ (N=133) або плацебо та ПТ (N=66) упродовж 3 тижнів з наступною тижневою перервою у лікуванні. Середня добова доза регорафенібу становила 140 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Пацієнтам, які отримували плацебо і у яких спостерігали прогресування захворювання, було запропоноване відкрите застосування регорафенібу (перехресний варіант). Пацієнти, які приймали регорафеніб, у яких відмічали прогресування захворювання і для яких (за рекомендацією лікарів, які проводили дослідження) лікування регорафенібом мало клінічну користь, мали можливість продовжити відкрите застосування регорафенібу.

Зі 199 рандомізованих пацієнтів, середній вік яких становив 58 років, 64 % склали чоловіки, 68 % належали до європеоїдної раси. Загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG. Медіана часу, що пройшов від останнього прогресування або рецидиву до рандомізації, становила 6 тижнів.

У результаті застосування регорафенібу разом з ПТ суттєво підвищився показник ВБП; при порівнянні з даними групи плацебо та ПТ відношення ризиків становило 0,268 (95 % ДІ 0,185; 0,388), а медіана ВБП складала 4,8 місяця і 0,9 місяця відповідно (р<0,000001). Відносний ризик прогресування захворювання або смерті знизився приблизно на 73,2 % у пацієнтів, які отримували лікування регорафенібом, на відміну від хворих з плацебо-групи (див. таблицю 2).

Збільшення показника ВБП було стійким, незалежно від віку, статі, географічного регіону, попередніх курсів лікування, ЗС за ECOG.

ЧДП виявився значно довшим у пацієнтів, які отримували регорафеніб та ПТ, ніж у хворих, які отримували плацебо та ПТ, відношення ризиків склало 0,248 (95 % ДІ 0,170; 0,364), а медіана ЧДП становила 5,4 місяця і 0,9 місяця відповідно (р<0,000001) (див. таблицю 2).

Відношення ризиків щодо ЗВ становило 0,772 (95 % ДІ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медіана ЗВ не досягнута у жодній групі); 85 % пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до плацебо-групи, отримали після прогресування захворювання лікування регорафенібом (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні GRID

Показник ефективності

Відношення ризиків*

(95 % ДІ)

Значення Р

(одностороннє)

Медіана (95 % ДІ)

Стівар® + ПТ§ (N=133)

Плацебо + ПТ§ (N=66)

Медіана виживаності без прогресування

0,268

(0,185; 0,388)

<0,000001

4,8 місяця

(4,0; 5,7)

0,9 місяця

(0,9; 1,1)

Медіана часу до прогресування

0,248

(0,170; 0,364)

<0,000001

5,4 місяця

(4,1; 5,7)

0,9 місяця

(0,9; 1,1)

Медіана загальної виживаності

0,772

(0,423; 1,408)

0,199

Не досягнуто

Не досягнуто


§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь препарату Стівар®.

Крім цього, 56 пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо та ПТ, застосовували препарат Стівар® після перехресного етапу в рамках відкритої частини дослідження у зв’язку із прогресуванням захворювання, а 41 пацієнт з групи, яка отримувала лікування препаратом Стівар® та ПТ, продовжили терапію препаратом Стівар® після прогресування захворювання. Медіана вторинної ВБП (згідно з оцінкою лікарів, які проводили дослідження) становила 5,0 і 4,5 місяця, відповідно.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання щодо подання результатів досліджень застосування препарату Стівар® для лікування аденокарциноми ободової та прямої кишки в усіх підгрупах педіатричних пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейська медична агенція відклала зобов’язання щодо подання результатів досліджень застосування препарату Стівар® в одній або більше підгрупах педіатричних пацієнтів для лікування солідних злоякісних пухлин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Середні пікові концентрації регорафенібу у плазмі крові на рівні близько 2,5 мг/л досягаються приблизно через 3-4 години після застосування разової пероральної дози 160 мг у вигляді 4 таблеток по 40 мг кожна. Після разових доз 60 мг або 100 мг середня відносна біодоступність таблеток та перорального розчину становила відповідно 69 % і 83 %.

Концентрації регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів (М-2 і М-5) були вищими при застосуванні препарату після нежирного (легкого) сніданку, ніж після сніданку з високим вмістом жирів або у разі прийому натще. Якщо порівнювати із застосуванням натще, експозиція регорафенібу підвищувалася на 48 % при застосуванні препарату разом із жирним сніданком і на 36 % при прийомі з легким сніданком. Експозиція метаболітів М-2 (N-оксид) та

М-5 (N-оксид і N-десметил) зростає при застосуванні регорафенібу з нежирним сніданком, на відміну від прийому натще, і знижується при застосуванні з жирною їжею, на відміну від прийому натще.

Розподіл. Профілі відношення концентрація-час для регорафенібу та для основних циркулюючих метаболітів показали множинні піки впродовж 24-годинних інтервалів дозування, що зумовлені ентерогепатичною циркуляцією. Зв’язування регорафенібу з білками плазми крові людини in vitro є високим (99,5 %). М-2 та М-5 мають вищі показники зв’язування з білками плазми in vitro

(99,8 % та 99,95 % відповідно), ніж регорафеніб. Метаболіти М-2 і М-5 є слабкими субстратами

Р-глікопротеїну.

Метаболіт М-5 виступає слабким субстратом BCRP.

Метаболізм. Регорафеніб головним чином метаболізується у печінці в ході окислювального метаболізму, опосередкованого CYP3A4, та глюкуронізації, опосередкованої UGT1A9. У плазмі крові людини виділені 2 основних та 6 другорядних циркулюючих метаболітів регорафенібу.

Основними циркулюючими метаболітами регорафенібу у плазмі крові людини є М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), що фармакологічно активні і в рівноважному стані знаходяться у таких самих концентраціях в організмі, як і регорафеніб. М-2 проходить подальшу біотрансформацію в ході процесу окислювального метаболізму за допомогою CYP3A4 та глюкуронізації за допомогою UGT1A9.

Кількість метаболітів може знижуватися або вони можуть зазнавати гідролізу в шлунково-кишковому тракті під дією мікрофлори, завдяки чому забезпечується реабсорбція некон’югованої активної речовини та метаболітів (ентерогепатична циркуляція).

Виведення. При пероральному застосуванні середній час напіввиведення з плазми крові регорафенібу та його метаболіту М-2 за даними різних досліджень становить від 20 до 30 годин. Середній час напіввиведення метаболіту М-5 складає приблизно 60 годин (від 40 до 100 годин).

Близько 90 % міченої ізотопами дози виявляли протягом 12 днів після застосування, при цьому майже 71 % дози виводилося з фекаліями (47% як вихідна сполука і 24 % як метаболіти), а близько 19 % дози виводилося з сечею у вигляді глюкуронідів. У рівноважних умовах виведення глюкуронідів з сечею знижувалося до менше 10%. Вихідна сполука, що виявляється у калі, може бути продуктом розпаду глюкуронідів в кишечнику або результатом трансформації метаболіту

М-2 (N-оксид) чи неабсорбованим регорафенібом.

У шлунково-кишковому тракті під дією мікрофлори метаболіт М-5 може перетворюватися на

М-4, забезпечуючи реабсорбцію М-4 (ентерогепатична циркуляція). М-5 остаточно виводиться з організму з калом через М-4 у вигляді М-6 (карбонова кислота).

Лінійність/нелінійність. Системна експозиція регорафенібу в рівноважному стані збільшується пропорційно дозі при застосуванні доз до 60 мг і менш ніж пропорційно при дозах понад 60 мг.

Кумуляція регорафенібу в рівноважному стані призводить до підвищення концентрації препарату в плазмі крові майже в два рази, що відповідає періоду напіввиведення та частоті застосування лікарського засобу. У рівноважному стані середня пікова концентрація регорафенібу досягає близько 3,9 мг/л (8,1 мікромоль) після перорального застосування 160 мг регорафенібу, а відношення пікової середньої концентрації у плазмі крові до мінімальної складає менше 2.

Обидва метаболіти, М-2 та М-5, виявляють нелінійний характер кумуляції, що може бути зумовлене ентерогепатичною рециркуляцією або насиченням шляху UGT1A9. Незважаючи на те, що концентрації в плазмі крові М-2 та М-5 після одноразової дози регорафенібу є значно нижчими, ніж концентрації вихідної сполуки, в рівноважному стані плазмові концентрації М-2 та М-5 є аналогічними концентраціям регорафенібу.

Печінкова недостатність. Експозиція регорафенібу та його метаболітів M-2 та M-5 є схожою у пацієнтів із незначним порушенням функції печінки (клас A за класифікацією Чайлда – П’ю) та у пацієнтів зі збереженою печінковою функцією. Обмежені дані щодо пацієнтів із помірним порушенням функцій печінки (клас B за класифікацією Чайлда – П’ю) показали схожу експозицію порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, які приймали одну дозу регорафенібу 100 мг. Застосування регорафенібу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не вивчали. Регорафеніб виводиться переважно печінкою, експозиція може підвищуватися у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Доступні клінічні дані та дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, показали схожу експозицію у стабільному стані для регорафенібу і його метаболітів M-2 та M-5 у пацієнтів із нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Фармакокінетику регорафенібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією захворювання нирок. Однак дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, не передбачають релевантних змін експозиції у таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У межах досліджуваного вікового діапазону (29-85 років) не виявлено жодного впливу віку на фармакокінетику регорафенібу.

Стать. Стать не впливає на фармакокінетику регорафенібу.

Міжетнічні відмінності. Експозиція регорафенібу у представників монголоїдної раси (китайці, японці, корейці) та представників європеоїдної раси не відрізняється.

Кардіоелектрофізіологія/подовження інтервалу QT. У спеціальному дослідженні інтервалу QT за участі чоловіків та жінок, хворих на рак, не виявлено жодних ознак подовження QTc після застосування 160 мг регорафенібу у рівноважному стані.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стівар® показаний для лікування дорослих пацієнтів з:

·           метастатичним колоректальним раком (КРР), які попередньо отримували лікування або які не підходять для такого лікування, що включає фторпіримідин, анти-VEGF та анти-EGFR терапію;

·           неоперабельними або метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), що прогресують на терапії іматинібом та сунітинібом або у разі непереносимості такої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки.

Даний лікарський засіб може представляти небезпеку для навколишнього середовища.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або залишки слід утилізувати відповідно до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3А4 та UGT1A9/ індуктори CYP3А4

За даними in vitro, регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3А4 та уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазою UGT 1A9.

При застосуванні кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) – потужного інгібітора CYP3A4 – разом із одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 5-ту добу) відмічалося підвищення середньої експозиції (AUC) регорафенібу приблизно на 33 % та зниження середньої експозиції активних метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), майже на 90 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів активності CYP3A4 (кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телітроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не вивчено.

Під час лікування регорафенібом слід уникати супутнього застосування сильнодіючих інгібіторів UGT1A9 (мефенамінова кислота, дифлюнізал та нифлумова кислота), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не досліджено.

Застосування рифампіцину (600 мг протягом 9 днів), потужного індуктора CYP3A4, з одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 7-му добу) призводило до зменшення AUC регорафенібу приблизно на 50 %, підвищення середньої експозиції активного метаболіту М-5 у 3-4 рази, без змін експозиції активного метаболіту М-2. Інші потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та препарати звіробою) також можуть посилювати метаболізм регорафенібу. Необхідно уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх лікарських засобів із мінімальним потенціалом до індукування CYP3A4 чи без такого потенціалу.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

Дані in vitro свідчать, що регорафеніб і його активний метаболіт М-2 пригнічують глюкуронування, що здійснюється за допомогою UGT1A1 та UGT1A9, тоді як М-9 пригнічує тільки UGT1A1 у концентраціях, що отримують в умовах in vivo у рівноважному стані. При застосуванні регорафенібу з 5-денним інтервалом до призначення іринотекану відмічалося підвищення показника AUC майже на 44 % для SN-38 – субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану. Також спостерігали підвищення AUC іринотекану приблизно на 28 %. Це означає, що супутнє застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.

Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та Р-глікопротеїну

Дані in vitro свідчать, що регорафеніб, М-2 та М-5 є інгібіторами BCRP (значення половинної інгібуючої концентрації (ІК50) від 40 до 70 наномоль (регорафеніб), 390 наномоль (метаболіт М-2) та 150 наномоль (метаболіт М-5)) та регорафеніб і М-2 є інгібіторами і Р-глікопротеїну (значення ІК50 близько 2 мікромоль (регорафеніб) та 1,5 мікромоль (метаболіт М-2)) при концентраціях, що досягаються in vivo за стаціонарного стану. При одночасному застосуванні регорафенібу можливе підвищення концентрації у плазмі крові супутніх субстратів BCRР, таких як метотрексат, або субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин.

Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/ індуктори Р-глікопротеїну та BCRP

Дослідження in vitro свідчать, що активні метаболіти М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну і BCRP. Інгібітори та індуктори BCRP і Р-глікопротеїну можуть порушувати експозицію М-2 і М-5. Клінічна значимість цих даних невідома.

Ізоформ-селективні субстрати цитохрому

Дані in vitro вказують на те, що регорафеніб є конкурентним інгібітором цитохромів CYP2C8 (значення константи сповільнення швидкості виділення ензимів (Кі) 0,6 мікромоль ), CYP2C9 (значення Кі 4,7 мікромоль ), CYP2B6 (значення Кі 5,2 мікромоль) в концентраціях, що досягаються в умовах in vivo у рівноважному стані (максимальна концентрація в плазмі крові –

8,1 мікромоль).

Інгібіторна активність in vitro відносно CYP3A4 (значення Кі – 11,1 мікромоль) та CYP2C19 (значення Кі – 16,4 мікромоль) була менш вираженою.

Було проведено клінічне дослідження маркерного субстрату з метою оцінки впливу застосування регорафенібу в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам).

Фармакокінетичні дані вказують на те, що регорафеніб може застосовуватися одночасно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19 без клінічно значимих медикаментозних взаємодій (див. також розділ «Особливості застосування»).

Антибіотики

Профіль «концентрація-час» показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть брати участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Супутнє застосування антибіотиків, що негативно впливають на мікрофлору шлунково-кишкового тракту, може порушувати ентерогепатичну циркуляцію регорафенібу та призводити до зниження експозиції регорафенібу. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.

Секвестранти жовчних кислот

Регорафеніб, М-2 та М-5 вірогідно беруть участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель, можуть взаємодіяти з регорафенібом з утворенням нерозчинних комплексів, здатних впливати на абсорбцію (або реабсорбцію), що в результаті може призвести до зниження експозиції. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.


Оставить отзыв
Как вы оцениваете этот товар?

Оставить вопрос
Как вы оцениваете этот товар?

Наверх