Кансидаз 50 мг №1

Кансидаз 50 мг №1 Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАНСИДАЗ^®

(CANCIDAS ^®)

Склад:

діюча речовина: caspofungin;

1 флакон містить каспофунгіну ацетату 60,6 мг або 83,9 мг, що еквівалентно безводній основі  50 мг або 70 мг відповідно;

допоміжні речовини: сахароза, маніт (Е 421), кислота оцтова льодяна і натрію гідроксид.  

Лікарська форма.  Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда пориста маса від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Каспофунгін.

Код АТХ J02A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Каспофунгін являє собою напівсинтетичну ліпопептидну сполуку (ехінокандин), синтезовану з продукту ферментації Glarea lozoyensis. Каспофунгіну ацетат пригнічує синтез β -(1,3)‑D‑глюкану – найважливішого компонента клітинної стінки багатьох рифоміцетів і дріжджів. У клітинах ссавців β-(1,3)‑D‑глюкан не присутній.

Фунгіцидна активність каспофунгіну була продемонстрована проти дріжджів Candida. Дослідження in vitro та in vivo демонструють, що експозиція Aspergillus до каспофунгіну призводить до лізису та смерті верхніх кінців та точок розгалуження гіфів, де відбувається ріст та розподіл клітин.

Каспофунгін in vitro демонструє активність проти штамів Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus та Aspergillus candidus). Каспофунгін in vitro також є активним проти штамів Candida (Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa та Candida tropicalis), включаючи ізоляти з множинними транспортними мутаціями та ізоляти з набутою внутрішньою резистентністю до флуконазолу, амфотерицину B та 5-флуцитозину.

Частота появи резистентності до каспофунгіну в різних клінічних ізолятів Candida та Aspergillus є рідкою.

Фармакокінетика.

Розподіл.

Каспофунгін активно зв’язується з білками крові. Незв’язана фракція каспофунгіну в плазмі крові варіює від 3,5 % у здорових добровольців до 7,6 % у пацієнтів із інвазивним кандидозом. Після одноразової одногодинної внутрішньовенної інфузії концентрація каспофунгіну в плазмі знижується багатофазним способом. Розподіл відіграє основну роль у фармакокінетиці каспофунгіну в плазмі крові та є швидкість-контролюючим етапом фаз альфа- та бета-диспозиції. Одразу після інфузії настає коротка a-фаза, за якою настає b-фаза з періодом напіввиведення від 9 до 11 годин, яка є головною характеристикою профілю і виявляє чітку логарифмічно-лінійну поведінку між 6-ю і 48-ю годиною після введення дози. За цей період концентрація препарату в плазмі крові знижується на порядок. Також наявна додаткова g-фаза з періодом напіввиведення 27 годин. Переважним механізмом, який впливає на плазмовий кліренс, є швидше розподіл, ніж екскреція чи біотрансформація. Каспофунгін інтенсивно зв’язується з альбуміном (приблизно на 97 %) при мінімальному розподілі на еритроцити. Максимальний розподіл у тканинах спостерігається через 1,5-2 дні після застосування препарату, коли 92 % прийнятої дози розподілено в тканинах. Вірогідно, лише мала фракція каспофунгіну, що проник у тканини, пізніше знову проникає у плазму крові у вигляді вихідної речовини. Тому виведення відбувається при відсутності рівноваги розподілу, і правильне визначення об’єму розподілу каспофунгіну на цей час отримати неможливо.

Метаболізм.

Каспофунгін зазнає спонтанного розпаду до сполуки з відкритим кільцем. Подальший метаболізм відбувається шляхом гідролізу білка та N-ацетилювання. Каспофунгін також підлягає спонтанному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем. Два проміжні продукти, що утворюються під час розпаду каспофунгіну до сполуки з відкритим кільцем, формують ковалентні продукти приєднання до білків плазми крові, призводячи до невисокого рівня та незворотного зв’язування з білками крові. Пізніші терміни (≥ 5 днів після введення разової дози міченого [³H] каспофунгіну ацетату) в плазмі спостерігається низький рівень (≤ 7 пікомоль/мг білка або ≤ 1,3 % введеної дози) ковалентного зв’язування радіоактивної мітки, що може бути зумовлено утворенням двох реактивних проміжних продуктів хімічного розпаду каспофунгіну. Додатковий метаболізм включає гідроліз до конститутивних амінокислот і їх похідних, включаючи дигідроксигомотирозин та N-ацетил-дигідроксигомотирозин. Ці дві похідні тирозину виявляються лише в сечі, що вказує на їх швидкий нирковий кліренс. Дослідження іn vitro показують, що каспофунгін не є інгібітором ферментів 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 або 3A4 системи цитохрому P450. У клінічних дослідженнях каспофунгін не індукував або інгібував CYP3A4-метаболізм інших препаратів. Каспофунгін не є субстратом Р-глікопротеїну та є слабким субстратом ферментів цитохрому Р450.

Виведення та екскреція.

Каспофунгін повільно виводиться із плазми крові; кліренс становить 10-12 мл/хв. Після разової внутрішньовенної інфузії (тривалістю 1 годину) концентрації каспофунгіну в плазмі крові знижуються поліфазно. Коротка α-фаза настає одразу після проведення інфузії, після чого починається β-фаза з періодом напіввиведення від 9 до 11 годин. Також спостерігається додаткова γ-фаза з періодом напіввиведення 45 годин. Розподіл, порівняно з виведенням або біотрансформацією, є основним механізмом, що впливає на кліренс плазми крові. У дослідженні з фармакокінетики із застосуванням разової дози з ізотопною міткою протягом     27 днів збирали плазму крові, сечу і фекалії. Приблизно 75 % від введеної радіоактивної дози визначалося протягом 27 днів: 41 % – у сечі та 34 % – у калі. Спостерігається незначне виведення або біотрансформація каспофунгіну протягом перших 30 годин після застосування препарату. Концентрації у плазмі крові мітки і каспофунгіну були однаковими протягом       перших 24-48 годин після введення дози, після чого рівень препарату знижувався швидше. Радіоактивна мітка кількісно визначалась до 22,3 тижнів, тоді як концентрація каспофунгіну падала нижче рівня кількісного визначення через 6-8 днів після введення дози. Виведення відбувається повільно, з кінцевим періодом напіввиведення від 12 до 15 днів. Незначна кількість каспофунгіну виводиться із сечею у незміненому вигляді (приблизно 1,4 % дози). Нирковий кліренс вихідного препарату був низьким (приблизно 0,15 мл/хв). Каспофунгін виявляє помірну нелінійну фармакокінетику зі зростанням кумуляції при збільшенні дози, а також дозозалежність на час встановлення рівноважного стану при застосуванні повторних доз.

Окремі групи пацієнтів.

Зростання експозиції каспофунгіну спостерігалися у дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості та порушеннями функції нирок, у жінок та у пацієнтів літнього віку. Як правило, зростання було помірним і не таким вираженим, щоб виникала необхідність у коригуванні дози препарату.

Для дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості або у пацієнтів із більшою масою тіла може бути необхідним коригування дози препарату.

Маса тіла. При аналізі фармакокінетики дорослих пацієнтів із кандидозом було встановлено, що фармакокінетика каспофунгіну залежить від маси тіла. Концентрації препарату в плазмі крові зменшуються при збільшенні маси тіла. Розраховано, що середня експозиція у дорослих пацієнтів із масою тіла 80 кг на 23 % нижча, ніж у пацієнтів із масою тіла 60 кг.

Порушення функції печінки. У дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості значення AUC збільшується приблизно на 20 та 75 % відповідно. Немає клінічного досвіду застосування препарату в дорослих пацієнтів із тяжкою формою порушення функції печінки та в дітей із будь-якими порушеннями функції печінки. У дослідженні застосування багатократних доз відзначено, що при зниженні добової дози до 35 мг у дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки значення AUC таке ж, як і в дорослих із нормальною функцією печінки при стандартному режимі дозування.

Порушення функції нирок. У клінічному дослідженні при застосуванні разової дози 70 мг фармакокінетика каспофунгіну була подібною у дорослих добровольців із легкою формою порушення функції нирок (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв) та в учасників контрольної групи. При порушенні функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від 31 до 49 мл/хв), прогресуючому порушенні (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) та в термінальній стадії (кліренс креатиніну < 10 мл/хв та проведення діалізу) концентрації каспофунгіну в плазмі крові помірно зростали після застосування разової дози (AUC – у діапазоні від 30 до 49 %). Однак у здорових пацієнтів з інвазивним кандидозом, кандидозом стравоходу або інвазивним аспергільозом, яким вводили багатократно Кансидаз^® у дозах 50 мг на добу, не спостерігали значущого впливу на концентрації каспофунгіну при легких та прогресуючих порушеннях функції печінки. Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам із порушеннями функції нирок. Каспофунгін не виводиться при проведенні діалізу, тому немає потреби у введенні додаткових доз після гемодіалізу.

Стать. Концентрація каспофунгіну в плазмі крові у жінок була в середньому на 17-38 % вищою, ніж у чоловіків.

Літній вік. Спостерігалося помірне зростання значень AUC (на 28 %) та C_24h (на 32 %) у чоловіків літнього віку порівняно з молодшими чоловіками. У пацієнтів при емпіричному лікуванні та у хворих на інвазивний кандидоз спостерігали подібний помірно виражений вплив, що залежав від віку пацієнтів.

Раса. Дані фармакокінетики у пацієнтів вказують на відсутність клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних показників у європейців, афроамериканців, іспанців та метисів.

Діти. У підлітків (12-17 років), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м² на добу (максимальна доза – 70 мг на добу), значення AUC_0-24 у плазмі крові були, як правило, зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. Всі підлітки отримували препарат у дозах понад 50 мг на добу, а 6 із

8 пацієнтів отримували максимальну дозу – 70 мг на добу. Концентрації каспофунгіну в плазмі крові підлітків були меншими порівняно з дорослими, яким вводили препарат у дозі 70 мг на добу (доза, яку найчастіше призначають підліткам).

У дітей (2-11 років), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м² на добу (максимальна доза –  70 мг на добу), значення AUC_0-24 у плазмі крові після багатократного застосування препарату були, як правило, зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. Після першого дня застосування препарату значення AUC_0-24 було дещо вищим у дітей, ніж у дорослих (збільшення на 37 % при порівнянні дозування          50 мг/м² на добу та 50 мг на добу). Однак слід відзначити, що значення AUC у цих дітей у перший день були нижчими, ніж значення у дорослих при досягненні рівноважного стану.

У дітей молодшого віку (віком від 3-23 місяців), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м² на добу (максимальна доза – 70 мг на добу), значення AUC_0-24 у плазмі крові після багатократного застосування препарату були зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу та у старших дітей (2-11 років), які отримували препарат у дозі 50 мг/м² на добу.

У новонароджених та немовлят (віком < 3 місяців), яким призначали каспофунгін у дозі           25 мг/м² на добу (середня добова доза – 2,1 мг/кг), максимальна (C_1 год) та мінімальна (C_24 год) концентрації каспофунгіну після застосування багатократних доз були зіставними з концентраціями, що визначалися у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. У таких дітей у перший день застосування препарату значення C_{1 год} було подібним до такого у дорослих, а значення C_{24 год} – помірно вищим. Однак спостерігалася мінливість значень як C_{1 год} (на 4-й день геометричне значення – 11,73 мкг/мл, діапазон – від 2,63 до 22,05 мкг/мл), так і C_{24 год} (на 4-й день геометричне значення – 3,55 мкг/мл, діапазон – від 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показник AUC_0-24 у цьому дослідженні не визначали з причини нечастого забору зразків. Ефективність та безпечність застосування препарату Кансидаз^® у новонароджених та немовлят у віці до 3 місяців вивчена недостатньо.

Клінічні характеристики.

Показання.

·      Лікування інвазивного кандидозу в дорослих та дітей.

·      Лікування інвазивного аспергільозу в дорослих та дітей при рефрактерності або непереносимості до амфотерицину В, ліпідних форм амфотерицину В та/або ітраконазолу. Рефрактерність визначена як прогресування інфекції або недостатнє покращення стану після, як мінімум, 7 днів проведення ефективної протигрибкової терапії у терапевтичних дозах.

·      Емпірична терапія при підозрі на грибкові інфекції (Candida або Aspergillus) у дорослих та дітей з фебрильною нейтропенією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату (див. р. «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro свідчать, що каспофунгіну ацетат не є інгібітором будь-якого ферменту системи цитохрому P450 (CYP). У клінічних дослідженнях каспофунгін не індукував CYP3A4-метаболізм інших речовин. Каспофунгін не є субстратом для ферментів P‑глікопротеїну і є поганим субстратом для ферментів цитохрому P450.

У двох клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг або 2 дози 3 мг/кг через 12 годин) підвищував значення площі під кривою концентрація-час (AUC) каспофунгіну приблизно на 35 %, що, можливо, пов’язано зі зниженням поглинання каспофунгіну печінкою. Кансидаз® не підвищував рівні циклоспорину в плазмі крові. Спостерігалося тимчасове підвищення активності АЛТ та АСТ (менш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) при одночасному застосуванні каспофунгіну та циклоспорину, що зникало після відміни препаратів.

У ретроспективному дослідженні 40 пацієнтів отримували каспофунгін та циклоспорин протягом 1-290 днів (середня тривалість – 17,5 днів); серйозних побічних реакцій з боку печінки не спостерігали. Слід контролювати показники активності ферментів печінки, якщо каспофунгін та циклоспорин застосовують одночасно.

Кансидаз^® зменшував на 26 % мінімальну концентрацію такролімусу в крові у здорових добровольців. Пацієнтам, які отримують ці два препарати, обов’язково проводять стандартний моніторинг концентрацій у крові та відповідну корекцію дози такролімусу.