Комбоглиза XR 5 мг/1000 мг №28 таблетки - АстраЗенека Фармасьютикалс, США

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:69815:"a:2:{s:4:"TEXT";s:108748:"

Склад

діючі речовини: саксагліптин, метформін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,79 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 2,5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та 502,5 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 500 мг;

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг;

допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна (для 5 мг/500 мг);

барвники для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод синій (для напису);

барвники для 5 мг/500 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ світло-коричневий, Опакод синій (для напису);

барвники для 5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій (для напису).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору з написами 2,5/1000 на одному боці та 4222 на іншому, нанесеними синіми чорнилами;

таблетки по 5 мг/500 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; від світло-коричневого до коричневого кольору з написами 5/500 на одному боці та 4221 на іншому, нанесеними синіми чорнилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; рожевого кольору з написами 5/1000 на одному боці та 4223 на іншому, нанесеними синіми чорнилами.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Метформін і саксагліптин. Код АТХ А10ВD10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Саксагліптин

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) на 24 години. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та GIP у 2–3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із бета-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язані з нижчою концентрацією глюкози натще та зменшеною концентрацією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на день ввечері під час вживання їжі протягом 4 тижнів суттєво знижувало загальну концентрацію глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 години при порівнянні з відповідним показником при застосуванні плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 години після вживання їжі та показника 2-денного середнього рівня глюкози натще.

Електрофізіологія серця

Саксагліптин

Прийом саксагліптину не був пов’язаний з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc або збільшенням частоти серцевих скорочень при добових дозах до 40 мг (у 8 разів більше, ніж максимальна рекомендована доза у людини).

Фармакокінетика.

Препарат КОМБОГЛІЗА XR є біоеквівалентним супутньому прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза) та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

Саксагліптин

Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту 5-гідрокси саксагліптину була подібною у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

У разі повторного прийому будь-якої дози один раз на добу кумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не спостерігалося. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залежав від дози та часу прийому протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах від 2,5 до 400 мг.

Метформіну гідрохлорид

Медіана часу до досягнення Cmax метформіну уповільненого вивільнення становить 7 годин. Ступінь всмоктування метформіну при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.

Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується у плазмі крові. Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінці.

Всмоктування

Саксагліптин

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 години для саксагліптину та 4 години для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну уповільненого вивільнення медіана часу до досягнення Cmax дорівнює 7 годин та має діапазон від 4 до 8 годин.

Ступінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax та Tmax метформіну не спостерігалося. Їжа як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокінетику метформіну уповільненого вивільнення.

Розподіл

Саксагліптин

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити і дуже вірогідно, що цей процес посилюється з часом.

Метаболізм

Саксагліптин

Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Головним метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі менша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження метаболізму із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток не проводилися.

Виведення

Саксагліптин

Саксагліптин виводиться як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середній кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t1/2) саксагліптину та його активного метаболіту дорівнював 2,5 та 3,1 години відповідно.

Метформіну гідрохлорид

Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування приблизно 90 % всмоктаного препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення із плазми крові дорівнює приблизно 6,2 години. Період напіввиведення із крові становить приблизно 17,6 години.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не слід застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок.

Саксагліптин

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) період напіввиведення метформіну із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки

Саксагліптин

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетики метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактоацидозу, слід уникати призначення препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Індекс маси тіла

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

Стать

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від статі.

Метформіну гідрохлорид

У дослідженнях за участю пацієнтів з діабетом 2 типу гіпоглікемічний ефект метформіну був зіставним у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі лише віку.

Метформіну гідрохлорид

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначають пацієнтам віком понад 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

Пацієнти дитячого віку

Саксагліптин

Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну в дозі 500 мг (у вигляді таблеток) з їжею середнє геометричне значення Cmax та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5 % у дітей (12–16 років) з діабетом 2 типу та здорових дорослих (20–45 років), підібраних за статтю та масою тіла. Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

Расова та етнічна приналежність

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від расової приналежності.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних показників метформіну залежно від раси не проводилися.

Показання

Препарат КОМБОГЛІЗА XR показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом 2 типу, якщо підходить лікування саксагліптином і метформіном.

Протипоказання

Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначається для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу через відсутність ефективності при таких станах.

Застосування цього лікарського засобу не вивчалося в комбінації з інсуліном.

Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до саксагліптину або метформіну гідрохлориду. Наявність в анамнезі серйозної реакції підвищеної чутливості, такої як анафілаксія, анафілактичний шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк або ексфоліативні захворювання шкіри, до будь-якого інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП-4).

Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, у тому числі лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз з комою або без коми.

Діабетична прекома.

При діабетичному кетоацидозі слід застосовувати інсулін.

Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок, такі як:

• дегідратація,
• тяжка інфекція,
• шок.

Гостре або хронічне захворювання, що може призводити до гіпоксії тканин, таке як:

• серцева або легенева недостатність,
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда,
• шок,
• порушення функції печінки,
• гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм,
• період годування груддю.

Необхідно тимчасово припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам, які проходять рентгенологічні дослідження, що включають в себе внутрішньосудинну ін’єкцію йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може призвести до гострого погіршення функції нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із застосуванням препарату КОМБОГЛІЗА XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

Вивчалися взаємодії лікарських засобів щодо ефективності цукрознижувальної активності:

• Одночасне застосування саксагліптину з метформіном уповільненого вивільнення хворим на цукровий діабет 2 типу. Додавання саксагліптину до метформіну.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном уповільненого вивільнення та гліпізидом.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною.
• Комбінована терапія саксагліптином з комбінацією з інсуліном (з негайним вивільненням метформіну або без нього).
• Саксагліптин як комбінована терапія з метформіном та інгібітором SGLT2.

In vitro аналіз взаємодії між лікарськими засобами

У дослідженнях in vitro саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, немає підстав очікувати, що саксагліптин впливатиме на метаболічний кліренс лікарських засобів, які приймаються одночасно та метаболізуються за участю цих ферментів. Саксагліптин – субстрат Р-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-глікопротеїну.

Оцінювання взаємодії з лікарськими засобами іn vivo

Таблиця 1

Вплив одночасно введених лікарських засобів на системну експозицію саксагліптину та його активного метаболіту (5-гідроксисаксагліптину)

Одночасно введений препарат	Дозування одночасно введеного препарату*	Дозування саксагліптину*	Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення препарату) Відсутність ефекту – 1,00
				AUC†	Cmax
Корекція дозування не потрібна
Метформін	1000 мг	100 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	0,98 0,99	0,79 0,88
Глібурид	5 мг	10 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	0,98 НВ	1,08 НВ
Піоглітазон‡	45 мг QD протягом 10 днів	10 мг QD протягом 5 днів	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	1,11 НВ	1,11 НВ
Дигоксин	0,25 мг кожні 6 год в перший день, далі кожні 12 год на другий день, далі QD протягом 5 днів	10 мг QD протягом 7 днів	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	1,05 1,06	0,99 1,02
Дапагліфлозин	10 мг одноразово	5 мг одноразово	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	↓1% ↑9%	↓7% ↑6%
Симвастатин	40 мг QD протягом 8 днів	10 мг QD протягом 4 днів	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	1,12 1,02	1,21 1,08
Дилтіазем	360 мг LA QD протягом 9 днів	10 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	2,09 0,66	1,63 0,57
Рифампін§	600 мг QD протягом 6 днів	5 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	0,24 1,03	0,47 1,39
Омепразол	40 мг QD протягом 5 днів	10 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	1,13 НВ	0,98 НВ
Алюмінію гідроксид + магнію гідроксид + симетикон	алюмінію гідроксид – 2400 мг магнію гідроксид – 2400 мг симетикон – 240 мг	10 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	0,97 НВ	0,74 НВ
Фамотидин	40 мг	10 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	1,03 НВ	1,14 НВ
Слід обмежувати прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу, якщо його застосовують одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та розділ «Спосіб застосування та дозі»):
Кетоконазол	200 мг BID протягом 9 днів	100 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	2,45 0,12	1,62 0,05
Кетоконазол	200 мг BID протягом 7 днів	20 мг	Саксагліптин 5-гідроксисаксагліптин	3,67 НВ	2,44 НВ

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати не включено дані одного пацієнта.

§ Рифампін не впливав на інгібування активності дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) плазми протягом 24-годинного інтервалу дозування.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 2

Вплив саксагліптину на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

Одночасно введений препарат	Дозування одночасно введеного препарату*	Дозування саксагліптину*	Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення препарату) Відсутність ефекту – 1,00
				AUC†	Cmax
Корекція дозування не потрібна
Метформін	1000 мг	100 мг	Метформін	1,20	1,09
Глібурид	5 мг	10 мг	Глібурид	1,06	1,16
Піоглітазон‡	45 мг QD протягом 10 днів	10 мг QD протягом 5 днів	Піоглітазон Гідроксипіоглітазон	1,08 НВ	1,14 НВ
Дигоксин	0,25 мг кожні 6 год в перший день, кожні 12 год на другий день, далі QD протягом 5 днів	10 мг QD протягом 7 днів	Дигоксин	1,06	1,09
Симвастатин	40 мг QD протягом 8 днів	10 мг QD протягом 4 днів	Симвастатин Симвастатинова кислота	1,04 1,16	0,88 1,00
Дилтіазем	360 мг LA QD протягом 9 днів	10 мг	Дилтіазем	1,10	1,16
Кетоконазол	200 мг BID протягом 9 днів	100 мг	Кетоконазол	0,87	0,84
Етинілестрадіол та норгестимат	етинілестрадіол –0,035 мг та норгестимат –0,250 мг протягом 21 дня	5 мг QD протягом 21 дня	Етинілестрадіол Норелгестромін Норгестрел	1,07 1,10 1,13	0,98 1,09 1,17

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати включено дані всіх пацієнтів.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 3

Вплив одночасно введених лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

Одночасно введений препарат	Дозування одночасно введеного препарату*			Дозування саксагліптину*	Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення препарату) Відсутність ефекту – 1,00
						AUC†	Cmax
Корекція дозування не потрібна
Глібурид		5 мг	850 мг		Метформін	0,91‡	0,93‡
Фуросемід		40 мг	850 мг		Метформін	1,09‡	1,22‡
Ніфедипін		10 мг	850 мг		Метформін	1,16	1,21
Пропранолол		40 мг	850 мг		Метформін	0,90	0,94
Ібупрофен		400 мг	850 мг		Метформін	1,05‡	1,07‡
Лікарські засоби, що виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції, можуть збільшувати накопичення метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циметидин		400 мг	850 мг		Метформін	1,40	1,61

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF)

‡ Відношення середніх арифметичних значень

Таблиця 4

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

Одночасно введений препарат	Дозування одночасно введеного препарату*			Дозування саксагліптину*	Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення метформіну) Відсутність ефекту – 1,00
						AUC†	Cmax
Корекція дозування не потрібна
Глібурид		5 мг	850 мг		Глібурид	0,78‡	0,63‡
Фуросемід		40 мг	850 мг		Фуросемід	0,87‡	0,69‡
Ніфедипін		10 мг	850 мг		Ніфедипін	1,10§	1,08
Пропранолол		40 мг	850 мг		Пропранолол	1,01§	1,02
Ібупрофен		400 мг	850 мг		Ібупрофен	0,97¶	1,01¶
Циметидин		400 мг	850 мг		Циметидин	0,95§	1,01

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF), якщо не вказано інше.

‡ Відношення середніх арифметичних значень, p-значення відмінності <0,05.

§ Повідомляється AUC(0-24 год).

¶ Відношення середніх арифметичних значень.

Потужні інгібітори ферментів CYP3A4/5

Кетоконазол суттєво підвищував експозицію саксагліптину. Подібне значне зростання плазмових концентрацій саксагліптину очікується в разі застосування інших потужних інгібіторів CYP3A4/5 (таких як атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телітроміцин). У разі одночасного застосування з потужним інгібітором CYP3A4/5 доза саксагліптину не повинна перевищувати 2,5 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівнів бікарбонату сироватки та індукують неаніонний інтервал, гіпохлоремічний метаболічний ацидоз. Одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом КОМБОГЛІЗА XR може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції, задіяної у виведенні метформіну нирками (наприклад транспортер органічних катіонів-2 [ТОК-2] / інгібітори множинної екструзії лікарських засобів і токсинів [МАТЕ], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), можуть призводити до зростання системної експозиції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід ретельно зважити користь та ризики одночасного застосування цих препаратів.

Алкоголь

Підвищення ризику лактоацидозу під час алкогольної інтоксикації, особливо при голодуванні, недоїданні або порушенні функції печінки, пов’язане з наявністю метформіну в складі препарату КОМБОГЛІЗА XR. Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

Застосування йодовмісних контрастних препаратів

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід припинити до або під час проведення процедури візуалізації та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після процедури, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Стимулятори секреції інсуліну або інсулін

У дослідженнях саксагліптину при додаванні стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовина, частіше спостерігалися гіпоглікемії, порівняно з такими при прийомі плацебо. Отже, при застосуванні стимуляторів секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовини) або інсуліну може бути потрібне зменшення дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії.

Застосування інших лікарських засобів

Деякі лікарські засоби можуть зумовлювати схильність до розвитку гіперглікемії та можуть сприяти втраті контролю за рівнем глюкози в крові. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, препарати гормонів щитоподібної залози, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Якщо такі лікарські засоби призначаються пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, необхідно пильно спостерігати стосовно ознак втрати контролю за глікемією. Якщо такі лікарські засоби відміняють пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, пацієнт потребує ретельного спостереження стосовно розвитку симптомів гіпоглікемії.

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик розвитку лактоацидозу, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. Необхідне ретельне спостереження за функцією нирок на початку та протягом застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном.

Особливості застосування.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає при різкому погіршенні функції нирок або захворюваннях кардіореспіраторної системи, або сепсисі. Накопичення метформіну відбувається при різкому погіршенні функції нирок зі збільшенням ризику розвитку лактоацидозу.

У разі дегідратації (тяжка діарея або блювання, гарячка, жар, зменшення споживання рідини) слід тимчасово припинити лікування цим лікарським засобом і рекомендується звернутися до медичних працівників.

У післяреєстраційний період були випадки метформін-асоційованого лактоацидозу, в тому числі летальні. Ці випадки характеризувалися непомітним початком і супроводжувалися такими неспецифічними симптомами, як загальне нездужання, міалгія, біль у животі, респіраторний дистрес або підвищена сонливість; однак гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія спостерігалися лише у разі тяжкого ацидозу.

Лікарські засоби, які можуть швидко погіршити функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗП), слід починати приймати з обережністю пацієнтам, які лікуються метформіном. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу – надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз.

Метформін-асоційований лактоацидоз характеризується підвищенням концентрації лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом з аніонним інтервалом (без ознак кетонурії чи кетонемії) та зростанням співвідношення лактат/піруват, а також підвищенням рівнів метформіну в плазмі крові зазвичай > 5 мкг/мл. Метформін зменшує поглинання лактату печінкою, внаслідок чого зростають рівні лактату в крові, підвищуючи ризик розвитку лактоацидозу, особливо у пацієнтів груп ризику.

За наявності підозри на метформін-асоційований лактоацидоз слід негайно вжити загальних підтримувальних заходів в умовах лікарняного стаціонару, а також негайно відмінити препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Пацієнтам, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, з діагностованим або обґрунтовано підозрюваним лактоацидозом рекомендується негайне проведення гемодіалізу з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу з кліренсом до 170 мл/хвилину за умови задовільної гемодинаміки). Гемодіаліз часто забезпечує усунення симптомів та одужання.

Пацієнтів та членів їхніх сімей необхідно попередити про симптоми лактоацидозу та про необхідність припинити прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR і звернутися до лікаря в разі появи цих симптомів.

Пацієнти та/або опікуни повинні бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі, м’язовими спазмами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. При підозрі на розвиток таких симптомів необхідно припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR і негайно звернутися за медичною допомогою. Лабораторні показники: зниження рН крові (< 7,35), підвищення плазматичної концентрації лактату вище 5 ммоль/л, а також збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат/піруват.

Нижче наведено рекомендації щодо зниження ризику та лікування метформін-асоційованого лактоацидозу для кожного з відомих та можливих факторів ризику.

Порушення функції нирок. У післяреєстраційний період випадки метформін-асоційованого лактоацидозу спостерігалися переважно в пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. Ризик накопичення метформіну та розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу зростає зі зростанням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін виводиться переважно нирками. Нижче наведено клінічні рекомендації залежно від функції нирок пацієнта (див. розділ «Фармакокінетика»).

• Перед початком лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR визначте розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ).
• Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2.

Розпочинати застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м2 не рекомендується.

• У всіх пацієнтів, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, рШКФ слід оцінювати щонайменше щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку) функцію нирок слід оцінювати частіше.
• Для пацієнтів, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, чиї показники рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м2, необхідно оцінити користь та ризик продовження терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR з деякими іншими лікарськими засобами може зумовити підвищення ризику метформін-асоційованого лактоацидозу; це стосується препаратів, що погіршують функцію нирок, зумовлюють значні зміни кровообігу, впливають на кислотно-лужну рівновагу або посилюють накопичення метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Отже, такі пацієнти потребують більш частого моніторингу.

Вік понад 65 років. Ризик метформін-асоційованого лактоацидозу зростає з віком пацієнта, оскільки у пацієнтів літнього віку порушення функції печінки, нирок або серця є більш ймовірними, ніж у пацієнтів молодшого віку. Функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід оцінювати частіше.

Рентгенологічні дослідження з контрастуванням. Дослідження із внутрішньосудинним введенням йодованих контрастних речовин можуть призводити до гострого погіршення ниркової функції та були пов’язані з лактоацидозом у пацієнтів, які отримували метформін. Препарат КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово відмінити під час або перед проведенням процедури візуалізації з використанням йодованого контрастного засобу пацієнтам з рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м2, захворюванням печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю в анамнезі, а також пацієнтам, яким йодовмісний контрастний засіб вводитимуть інтраартеріально. Прийом препарату розпочинається знову тільки після повторного оцінювання ниркової функції через 48 годин після процедури візуалізації та підтвердження того, що функція нирок стабільна.

Хірургічні втручання та інші процедури. Утримання від вживання їжі та рідин під час хірургічного втручання або інших процедур може зумовити підвищення ризику дегідратації, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово призупинити на період обмеження споживання пацієнтом їжі та рідини.

Гіпоксичні стани. У післяреєстраційний період було кілька випадків метформін-асоційованого лактоацидозу на фоні гострої застійної серцевої недостатності (що супроводжувалася, зокрема, гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, асоційовані з гіпоксемією, супроводжуються розвитком лактоацидозу і також можуть спричинити преренальну азотемію. У таких випадках слід припинити лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR.

Зловживання алкоголем. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату, що може призвести до підвищення ризику розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу. Пацієнтів слід попереджати про те, що не можна зловживати алкоголем, приймаючи препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки були випадки метформін-асоційованого лактоацидозу. Причиною могло бути порушення кліренсу лактату, що призвело до підвищення рівнів лактату в крові. Тому слід уникати застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Гострий панкреатит

За час постмаркетингових досліджень були отримані повідомлення про гострий панкреатит. Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, зокрема стійкий, сильний біль у животі. За наявності підозри на панкреатит слід припинити застосування цього лікарського засобу; при підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту не слід поновлювати застосування препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. При застосуванні саксагліптину у післяреєстраційний період були спонтанні повідомлення про таку побічну реакцію, як гострий панкреатит. Після початку лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак та симптомів панкреатиту.

Серцева не