Пер'єта 420 мг/14 мл №1 концентрат для розчину

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(медичного імунобіологічного препарату)

ПЕР’ЄТА

(PERJETA)

 

Склад:

діюча речовина: pertuzumab;

1 флакон (14 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 420 мг (30 мг/мл) пертузумабу;

допоміжні речовини:

L-гістидин, кислота оцтова льодяна, цукроза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій. 

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозору або злегка опалесцентну, безбарвного або світло-жовтого кольору рідину. 

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C13.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. 

Пертузумаб являє собою рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, яке продукується за технологією рекомбінантної ДНК в клітинах яєчника китайського хом’яка. 

Препарат Пер’єта® вибірково взаємодіє з позаклітинним доменом білка (субдомен ІІ), який відповідає за димеризацію HER2 (рецептора епідермального фактора росту людини 2 типу). Зв’язування пертузумабу з субдоменом ІІ блокує процес ліганд-залежної гетеродимеризації HER2 з іншими білками сімейства HER, включаючи EGFR (рецептор епідермального фактора росту людини 2 типу), HER3 (рецептор епідермального фактора росту людини 3 типу) і HER4 (рецептор епідермального фактора росту людини 4 типу). У результаті Пер’єта® інгібує ліганд-ініційовану передачу внутрішньоклітинних сигналів двома основними шляхами: мітоген-активованої протеїнкінази (МАР) і фосфоінозитид-3-кінази (PI3K). Пригнічення даних сигнальних шляхів може призвести до зупинки росту клітин і апоптозу відповідно. Крім того, Пер’єта® сприяє активації антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності. 

Препарат Пер’єта® як моноагент інгібує проліферацію клітин пухлини людини. Продемонстровано суттєве підсилення протипухлинної активності пертузумабу на моделях ксенотрансплантатів з гіперекспресією HER2 при його застосуванні в комбінації з трастузумабом. 

Фармакокінетика. 

Виконано популяційний фармакокінетичний аналіз за результатами різних клінічних досліджень (I,II і III фази) за участю 481 пацієнта з різними типами розповсюджених злоякісних новоутворень, які отримували препарат Пер’єта® в режимі монотерапії або у режимі комбінованої терапії в дозах від 2 до 25 мг/кг з частотою введення кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Всмоктування

Препарат Пер’єта® вводиться в вигляді внутрішньовенної інфузії. Дослідження інших шляхів введення не проводилися. 

Розподіл

В усіх клінічних дослідженнях об’єм розподілу в центральній камері (Vc) і об’єм розподілу в периферичній камері (Vp) у типового пацієнта становив 3,11 л і 2,46 л, відповідно.

Біотрансформація

Метаболізм препарату Пер’єта® безпосередньо не вивчався. Як і інші антитіла, пертузумаб в основному піддається катаболізму.

Виведення

Середній кліренс препарату Пер’єта® становив 0,235 л/день, середній період напіввиведення - 18 днів.

Лінійність/нелінійність

Препарат Пер’єта® демонструє лінійну фармакокінетику в рекомендованому діапазоні доз.

Пацієнти літнього віку

З огляду на результати популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігалося суттєвої різниці щодо фармакокінетичних параметрів препарату Пер’єта® між пацієнтами віком < 65 років (n=306) і пацієнтами віком ≥ 65 років (n=175).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Спеціальні дослідження фармакокінетики препарату Пер’єта® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу експозиція пертузумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до 90 мл/хв, n=200) і нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв, n=71) була подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну вище 90 мл/хв, n=200). Не спостерігалося зв’язку між кліренсом креатиніну і експозицією пертузумабу при кліренсі креатиніну в діапазоні від 27 дo 244 мл/хв.

Інші підгрупи пацієнтів

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про відсутність різниці у фармакокінетичних параметрах залежно від віку, статі і етнічної належності (японці у порівнянні з неяпонцями). Початковий рівень альбуміну і безжирова маса тіла є найбільш важливими коваріатами, які впливають на кліренс. Кліренс знижується у пацієнтів з більш високою початковою концентрацією альбуміну і підвищується у пацієнтів з більш високою безжировою масою тіла. Однак результати аналізу чутливості в рекомендованій дозі і режимі застосування препарату Пер’єта® показали, що при межових значеннях цих двох коваріат не спостерігалося суттєвого впливу на здатність досягати цільової рівноважної концентрації, виявленої в моделях ксенотранстплантата пухлини в доклінічних дослідженнях. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату Пер’єта® залежно від цих коваріат. 

Фармакокінетичні результати пертузумабу в дослідженні NEOSPHERE є зпіставними з розрахунковими даними з попередньої популяційної фармакокінетичної моделі. 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Метастатичний рак молочної залози

Препарат Пер’єта® показаний для застосування у комбінації з трастузумабом і доцетакселом дорослим пацієнтам з HER2-позитивним метастатичним або місцеворецидивуючим нерезектабельним раком молочної залози, які раніше не отримували попередню анти-HER2 терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. 

Неоад’ювантна терапія раку молочної залози

Препарат Пер’єта® показаний для застосування у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією для неоад’ювантної терапії пацієнтів з HER2-позитивним, місцеворозповсюдженим, запальним або раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до пертузумабу або до будь-якої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не спостерігалося  фармакокінетичної взаємодії між пертузумабом і трастузумабом або пертузумабом і доцетакселом у піддослідженні 37 пацієнтів у рандомізованому базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Крім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося ознак взаємодії між пертузумабом і трастузумабом  або між пертузумабом і доцетакселом. Така відсутність взаємодії була підтверджена фармакокінетичними даними з дослідження NEOSPHERE у неоад’ювантному режимі.

У чотирьох дослідженнях вивчався вплив препарату Пер’єта® на фармакокінетику таких цитотоксичних засобів при одночасному застосуванні: доцетаксел, гемцитабін, ерлотиніб і капецитабін. Немає даних про фармакокінетичну взаємодію між препаратом Пер’єта® і будь-яким з цих препаратів. Фармакокінетика препарату Пер’єта® в цих дослідженнях була порівнянною з такою, що спостерігалася в дослідженнях монотерапії. 

 

Особливості застосування.

З метою покращення відстежування застосування біологічного лікарського засобу слід правильно записувати торгову назву та номер серії призначеного лікарського засобу в історію хвороби пацієнта. 

Дисфункція лівого шлуночка (включаючи застійну серцеву недостатність)

На фоні застосування препаратів, які блокують активність HER2, включаючи препарат Пер’єта®, спостерігалося зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни або променеву терапію на ділянку грудної клітки, ризик зниження фракції викиду лівого шлуночка може бути вищим. У пілотному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози застосування препарату Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом не супроводжувалося підвищенням частоти симптоматичної систолічної дисфункції лівого шлуночка або зниженням фракції викиду лівого шлуночка у порівнянні із застосуванням лише плацебо і трастузумабу і доцетакселу (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні в неоад’ювантному режимі (NEOSPHERE) частота виникнення дисфункції лівого шлуночка була вищою в групах лікування препаратом Пер’єта®, ніж в групах, де не отримували цей препарат. Підвищення частоти випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка також спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом; відновлення фракції викиду лівого шлуночка до рівня ≥50% спостерігалося в усіх пацієнтів.

Препарат Пер’єта® не вивчався у пацієнтів зі: значенням фракції викиду лівого шлуночка до лікування ≤ 50 %; застійною серцевою недостатністю в анамнезі; зниженням фракції викиду лівого шлуночка до < 50 % під час попередньої ад’ювантної терапії трастузумабом; станами, при яких може порушуватися функція лівого шлуночка (неконтрольована артеріальна гіпертензія, недавно перенесений інфаркт міокарда, серйозні порушення серцевого ритму, які потребують лікування, або попереднє лікування антрациклінами з кумулятивною дозою доксорубіцину або еквівалентного препарату > 360 мг/м2).

Фракцію викиду лівого шлуночка слід оцінювати перед призначенням препарату Пер’єта® та під час лікування препаратом Пер’єта® (кожні 3 курси при метастатичному захворюванні і кожні 2 курси в неоад’ювантному режимі) для того, щоб впевнитися, що фракція викиду лівого шлуночка знаходиться в межах нормальних значень. Якщо фракція викиду лівого шлуночка становить менше 40 % або 40-45 % при зниженні на ≥ 10 % пунктів від початкового рівня до лікування, застосування препарату Пер’єта® і трастузумабу слід призупинити. Приблизно через 3 тижні визначення фракції викиду лівого шлуночка слід повторити. Якщо після повторної оцінки фракція викиду лівого шлуночка не покращилася або відбулося її подальше зниження, слід розглянути питання про відміну препарату Пер’єта® і трастузумабу, якщо тільки не буде прийнято рішення, що перевага їх застосування перевищує ризик для конкретного пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). 

Ризик ускладнень з боку серця слід ретельно проаналізувати і збалансувати з урахуванням медичної необхідності для кожного пацієнта перед застосуванням препарату Пер’єта® з препаратами антрациклінового ряду. Існують обмежені дані з безпеки за результатами дослідження TRYPHAENA щодо послідовного або одночасного застосування препарату Пер’єта® з епірубіцином як частини режиму FEC (див. розділ «Побічні реакції»). Немає даних з безпеки щодо застосування препарату Пер’єта® з доксорубіцином.

З огляду на фармакологічну дію пертузумабу і препаратів групи антрациклінів, можна очікувати підвищення ризику кардіальної токсичності при одночасному застосуванні цих лікарських засобів у порівнянні з їх послідовним застосуванням, хоча це не спостерігалося в дослідженні TRYPHAENA. В цьому дослідженні лише пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, та пацієнтам, які не отримували додаткову хіміотерапію після хірургічного лікування, застосовували низьку кумулятивну дозу епірубіцину, тобто до 300 мг/м2. 

Інфузійні реакції

Застосування препарату Пер’єта® асоціювалося з інфузійними реакціями (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельне спостереження за станом пацієнтів під час та протягом 60 хвилин після першої інфузії та під час та протягом 30-60 хвилин після наступних інфузій препарату Пер’єта®. При виникненні вираженої інфузійної реакції швидкість інфузії слід сповільнити або інфузію слід припинити та призначити відповідне медикаментозне лікування. Слід оцінити стан пацієнтів і ретельно його контролювати до повного зникнення симптомів. Для пацієнтів з тяжкими інфузійними реакціями слід розглянути питання про остаточну відміну препарату. Клінічне обстеження потрібно проводити з урахуванням тяжкості попередньої реакції та відповіді на лікування цієї побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Реакції гіперчутливості/анафілаксії

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо реакцій гіперчутливості. В клінічних дослідженнях препарату Пер’єта® спостерігали тяжку гіперчутливість, включаючи анафілаксію (див. розділ «Побічні реакції»). Для негайного застосування повинні бути наявними лікарські засоби для лікування таких реакцій, а також обладнання для реанімації та інтенсивної терапії. Препарат Пер’єта® слід повністю відмінити у разі розвитку реакцій гіперчутливості 4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (анафілаксія), бронхоспазму чи гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Препарат Пер’єта® протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до пертузумабу або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Протипоказання»).

Фебрильна нейтропенія

У пацієнтів, які отримують лікування препаратами Пер’єта®, трастузумаб і доцетаксел, підвищений ризик розвитку фебрильної нейтропенії у порівнянні із пацієнтами, які отримують плацебо, трастузумаб і доцетаксел, особливо протягом перших трьох циклів лікування (див. розділ «Побічні реакції»). В дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози надир числа нейтрофілів був подібний у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта®, і у пацієнтів, які отримували плацебо. Вища частота виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта®, асоціювалася з вищою частотою мукозиту і діареї у цих пацієнтів. Слід розглянути питання про симптоматичне лікування мукозиту і діареї. Після відміни доцетакселу не повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії.

Діарея

Пертузумаб може спричинити тяжку діарею. При виникненні тяжкої діареї слід призначити лікування діареї та розглянути питання про переривання терапії пертузумабом при відсутності покращення стану. Коли діарея знаходиться під контролем, лікування пертузумабом можна відновити. 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

 

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Пер’єта® і протягом 6 місяців після отримання останньої дози цього препарату.

Вагітність

На сьогодні існують обмежені дані щодо застосування препарату Пер’єта® вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Не рекомендується застосовувати препарат Пер’єта® під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. 

Годування груддю

Оскільки IgG людини секретуються в грудне молоко людини, а ймовірність всмоктування і шкоди для дитини невідома, слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення лікування, враховуючи користь грудного годування для дитини, а також користь лікування препаратом Пер’єта® для жінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фертильність

Спеціальні дослідження на тваринах не проводилися. Існують лише обмежені дані, отримані в дослідженнях токсичності багаторазових доз, стосовно ризику виникнення побічних ефектів з боку чоловічої репродуктивної системи. Побічні реакції не спостерігалися у статево зрілих самок яванських макак, яким вводили пертузумаб.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на повідомлені побічні реакції, не очікується, що препарат Пер’єта® буде впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції, слід радити не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами до зникнення симптомів. 

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Пер’єта® призначають лише за рецептом лікаря. Терапію препаратом Пер’єта® слід починати під наглядом лікаря із досвідом лікування онкологічних хворих. Препарат Пер’єта® має вводити лише лікар, підготований до лікування анафілактичних реакцій, і  у відділеннях з наявністю повноцінного реанімаційного обладнання. 

До початку лікування препаратом Пер’єта® необхідно провести тестування на наявність пухлинної експресії HER2. Обов’язковим критерієм є 3+ бали за результатами імуногістохімічного аналізу (IHC) та/або ступінь ампліфікації ≥ 2,0 за результатами гібридизації in situ (ISH). Слід застосовувати точні і валідовані методи тестування. 

Для точності і відтворюваності результату тестування слід проводити в спеціалізованій лабораторії з валідованими методами тестування. Для отримання детальних інструкцій з проведення тестування та інтерпретації його результатів див. інформацію щодо валідованих методів визначення HER2.

Дозування

Рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Пер’єта® становить 840 мг у вигляді 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Далі через кожні 3 тижні вводиться підтримуюча доза 420 мг у вигляді 30-60-хвилинної інфузії. 

При застосуванні трастузумабу у комбінації з препаратом Пер’єта® рекомендована початкова навантажувальна доза трастузумабу становить 8 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії з подальшим введенням підтримуючої дози 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. 

При застосуванні доцетакселу у комбінації з препаратом Пер’єта® рекомендована початкова доза доцетакселу становить 75 мг/м2, після чого препарат слід вводити в тій же дозі кожні 3 тижні. При хорошій переносимості в першому циклі дозу доцетакселу можна збільшити до 100 мг/м2 в наступних циклах (дозу доцетакселу не слід підвищувати при застосуванні у комбінації з карбоплатином, трастузумабом і препаратом Пер’єта®). 

Препарати слід застосовувати послідовно і не змішувати в одному інфузійному пакеті. Препарат Пер’єта® і трастузумаб можна вводити у будь-якому порядку. Доцетаксел слід вводити після препарату Пер’єта® і трастузумабу. Рекомендується спостереження за станом пацієнта протягом від 30 до 60 хв після кожної інфузії препарату Пер’єта®, а також перед початком наступної інфузії трастузумабу або доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). 

Метастатичний рак молочної залози

Пацієнти мають отримувати лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом до прогресування захворювання або розвитку токсичності, яка не піддається лікуванню. 

Неоад’ювантне лікування раку молочної залози

Препарат Пер’єта® слід застосовувати у вигляді 3-6 циклів  у комбінації з неоад’ювантним лікуванням трастузумабом і хіміотерапією як частину режиму лікування раннього раку молочної залози. Після хірургічного втручання пацієнтам слід застосовувати трастузумаб в ад’ювантному режимі до завершення лікування тривалістю 1 рік. 

Затримка у застосуванні або пропуск дози

Якщо інтервал між двома послідовними інфузіями становить менше 6 тижнів, слід якнайшвидше ввести препарат у дозі 420 мг, не очікуючи наступного планового введення. 

Якщо інтервал між двома послідовними інфузіями становить 6 тижнів і більше, слід ввести препарат в початковій дозі 840 мг у вигляді 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Після цього продовжувати введення препарату у підтримуючій дозі 420 мг кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. 

Корекція дози

Зниження дози препарату Пер’єта® не рекомендується. 

Можна продовжувати терапію під час періодів оборотної мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, однак при цьому слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо виникнення ускладнень нейтропенії протягом цього часу. З приводу корекції дози доцетакселу та інших препаратів хіміотерапії див. інструкцію для медичного застосування відповідного лікарського засобу. 

Зниження дози трастузумабу не рекомендується (див. інструкцію про застосування трастузумабу). 

Препарат Пер’єта® слід відмінити у разі відміни лікування трастузумабом. 

При відміні доцетакселу при лікуванні метастатичного захворювання терапію препаратом Пер’єта® і трастузумабом можна продовжувати до прогресування захворювання або розвитку токсичності, яка не піддається лікуванню.

Порушення функції лівого шлуночка

Введення препарату Пер’єта® і трастузумабу слід призупинити щонайменше на 3 тижні в таких випадках: 

-          наявність симптомів застійної серцевої недостатності (лікування препаратом Пер’єта® слід припинити при підтвердженні симптоматичної серцевої недостатності);

-          зниження фракції викиду лівого шлуночка до рівня менше 40 %;

-          значення фракції викиду лівого шлуночка 40-45 % при зниженні фракції викиду лівого шлуночка на > 10 % у порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Відновити лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом можна тоді, коли значення фракції викиду лівого шлуночка відновиться до рівня > 45 % або 40-45 % при зниженні на < 10 % у порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Якщо за даними повторної оцінки приблизно через 3 тижні фракція викиду лівого шлуночка не збільшиться або відбудеться її подальше зниження, лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом слід відмінити, якщо тільки користь від їх застосування в кожному конкретному випадку не перевищує ризик (див. розділ «Особливості застосування»). 

Інфузійні реакції

Слід зменшити швидкість інфузії або тимчасово припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Інфузію можна відновити при зменшенні симптомів. Для зменшення симптомів можна також застосовувати кисень, бета-агоністи, антигістамінні засоби, швидкі внутрішньовенні інфузії рідин і антипіретиків. 

Реакції гіперчутливості/анафілаксії

Інфузію слід негайно припинити при розвитку реакції 4 ступеня за NCI-CTCAE (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділ «Особливості застосування»). 

Пацієнти літнього віку

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування пертузумабу пацієнтам віком ≥ 65 років. Не спостерігалося суттєвої різниці в безпеці та ефективності застосування пертузумабу між пацієнтами літнього віку (65-75 років) і дорослими пацієнтами віком < 65 років. Корекція дози пацієнтам літнього віку (≥ 65) років не потрібна. Існують дуже обмежені дані щодо пацієнтів віком > 75 років. 

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція дози препарату Пер’єта® не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня. Рекомендацій щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок немає у зв’язку з обмеженими фармакокінетичними даними (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Пер’єта® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалися. Тому спеціальних рекомендацій щодо дозування немає. 

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування препарату Пер’єта® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Препарат Пер’єта® не застосовувався відповідним чином при раку молочної залози у дітей. 

Спосіб введення

Препарат Пер’єта® слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно. 

Для початкової дози рекомендована тривалість інфузії становить 60 хв. Якщо перша інфузія добре переноситься, подальші інфузії можна проводити протягом 30-60 хв. (див. розділ «Особливості застосування»).

Правила приготування і зберігання розчину

Препарат не містить ніяких антимікробних консервантів. Тому слід вжити запобіжних заходів для збереження стерильності приготованого розчину для інфузій. Розчин для інфузій має готувати медичний спеціаліст. 

Препарат Пер’єта® призначений лише для одноразового застосування. Препарат слід вводити лише у вигляді внутрішньовенної інфузії. 

Флакон не можна струшувати. 14 мл концентрату для розчину для інфузій слід відібрати із флакона і ввести його в інфузійний пакет (із полівінілхлориду або неполівінілхлориду) з 250 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Після розведення концентрація пертузумабу в 1 мл готового розчину становить приблизно 3,02 мг (840 мг/278 мл) пертузумабу для початкової дози при застосуванні двох флаконів препарату і приблизно 1,59 мг (420 мг/264 мл) для підтримуючої дози при застосуванні одного флакона препарату. Після цього інфузійний пакет необхідно обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення.

Перед введенням препарат слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. При виявленні зміни кольору або механічних домішок препарат застосовувати не слід. Розчин для інфузії вводять одразу ж після його приготування. 

Розведений розчин препарату Пер’єта® фізично і хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі не вище 30 оС. З мікробіологічної точки зору препарат потрібно використати негайно. Якщо препарат не використаний одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача і зберігати готовий розчин можна не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 оС, за умови якщо розведення проводилось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

 

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності Надходження лікарського засобу у навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Пер’єта® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Препарат Пер’єта® не застосовувався відповідним чином при раку молочної залози у дітей. 

 

Передозування.

Максимальна переносима доза препарату Пер’єта® не встановлена. У клінічних дослідженнях не вивчалися одноразові дози, які перевищують 25 мг/кг (1727 мг).

У разі передозування необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з метою виявлення симптомів побічних реакцій і призначення відповідного симптоматичного лікування. 

Побічні реакції.

Безпека препарату Пер’єта® вивчалася за участю більше ніж 1600 пацієнтів в рандомізованих дослідженнях CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) і TRYPHAENA (n=225) та в дослідженнях I і II фази за наявності злоякісних новоутворень різної локалізації із застосуванням препарату Пер’єта®  у комбінації з іншими протипухлинними засобами. Безпека препарату Пер’єта® в дослідженнях I і II фази в цілому була подібною такій в дослідженнях CLEOPATRA, NEOSPHERE і TRYPHAENA, хоча частота і найбільш поширені побічні реакції варіювали залежно від того, застосовували препарат Пер’єта® у режимі монотерапії чи одночасно з протипухлинними препаратами.

Метастатичний рак молочної залози

У базовому клінічному дослідженні CLEOPATRA 408 пацієнтів отримали щонайменше одну дозу препарату Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом. Найчастішими побічними реакціями (які виникали з частотою ≥ 50%), які спостерігалися при застосуванні препарату Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом, були діарея, алопеція і нейтропенія. Найчастішими побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (які виникали з частотою більше 10 %) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія та лейкопенія, а найчастішими серйозними побічними реакціями були нейтропенія, фебрильна нейтропенія і діарея. Смерть, пов’язана із лікуванням, спостерігалася у 1,2 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта®, і у 1,5 % пацієнтів в групі лікування плацебо, і основною причиною смерті була фебрильна нейтропенія та/або інфекція. 

В базовому дослідженні CLEOPATRA про побічні реакції повідомлялося рідше після припинення лікування доцетакселом. Після припинення лікування доцетакселом побічні реакції в групі лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом виникали у < 10% пацієнтів, за винятком діареї (28,1%), інфекції верхніх дихальних шляхів (18,3%), висипання (18,3%), головного болю (17%), слабкості (13,4%), назофарингіту (17%), астенії (13,4%), свербежу (13,7%), артралгії (11,4%), нудоти (12,7%), болю в кінцівках (13,4%), болю в спині (12,1%) і кашлю (12,1%). 

Неоад’ювантне лікування раку молочної залози

В дослідженні NEOSPHERE неоад’ювантного режиму лікування найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%), які спостерігалися при застосуванні препарату Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом, були алопеція і нейтропенія. Найбільш поширеною побічною реакцією 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) була нейтропенія. 

В дослідженні TRYPHAENA неоад’ювантного режиму лікування, в якому препарат Пер’єта® застосовували у комбінації з трастузумабом і FEC (5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід) протягом 3 циклів із подальшими 3 циклами терапії препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, найбільш частими побічними реакціями (≥ 50%) були нейтропенія, діарея і нудота. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія і лейкопенія. При застосуванні препарату Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом протягом 3 циклів після 3 циклів FEC (5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід) найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%) були діарея, нудота і алопеція. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія і лейкопенія. Подібним чином, при застосуванні препарату Пер’єта® у комбінації з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб) протягом 6 циклів найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%) були діарея і алопеція. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, лейкопенія і діарея. Безпека препарату Пер’єта® при застосуванні протягом більше ніж 6 циклів в неоад’ювантному режимі не встановлена. 

Нижче наведені побічні реакції, що спостерігалися в базовому дослідженні CLEOPATRA, в якому препарат Пер’єта® застосовували у комбінації з доцетакселом і трастузумабом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози, і в дослідженнях неоад’ювантного режиму лікування NEOSPHERE і TRYPHAENA, в яких препарат Пер’єта® застосовували у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією пацієнтам з раннім раком молочної залози. Оскільки препарат Пер’єта® застосовують у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією, важко встановити причинний зв’язок побічної реакції з відповідним лікарським засобом.

Для опису побічних реакцій за частотою використовують такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Наведені сумарні дані загального періоду лікування в досліджені CLEOPATRA (дата закінчення збору даних - 11 лютого 2014 р; середня кількість курсів препарату Пер’єта® становила 24); і періоду неоад’ювантного лікування в дослідженні NEOSPHERE (середня кількість циклів препарату Пер’єта® становила 4 в усіх групах лікування) і в дослідженні TRYPHAENA (середня кількість циклів препарату Пер’єта® становила 3-6 в групах лікування).

Інфекції та інвазії: дуже поширені: інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт; поширені: пароніхія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, анемія. 

Порушення з боку імунної системи: дуже поширені: гіперчутливість/анафілактична реакція, інфузійна реакція/синдром вивільнення цитокінів.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені: зниження апетиту†. 

Психічні порушення: дуже поширені: безсоння.

Порушення з боку нервової системи: дуже поширені: периферична невропатія, головний біль†, запаморочення; поширені: периферична сенсорна нейропатія, спотворення смаку. 

Порушення з боку органу зору: поширені: збільшення сльозовиділення.

Порушення з боку серця: поширені: дисфункція лівого шлуночка† (включаючи застійну серцеву недостатність**).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені: кашель†; поширені: задишка†, плевральний випіт; непоширені: інтерстиціальне захворювання легень.

Порушення з боку травної системи: дуже поширені: діарея†, блювання†, стоматит, нудота†, запор†, диспепсія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені: алопеція, висипання†, порушення з боку нігтів; поширені: свербіж, сухість шкіри. 

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені: міалгія, артралгія. 

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже поширені: мукозит/запалення слизових оболонок, больові відчуття†, набряки†, підвищення температури, слабкість†, астенія†; поширені: озноб.

*Включаючи побічні реакції з летальним наслідком.

**Для загального періоду лікування в трьох дослідженнях.

†За винятком фебрильної нейтропенії, нейтропенії, лейкопенії, збільшення сльозовиділення, інтерстиціального захворювання легень, пароніхії і алопеції, всі побічні реакції були зареєстровані щонайменше у 1 % пацієнтів, які брали участь у дослідженнях монотерапії препаратом Пер’єта®, хоча, на думку дослідників, вказані побічні реакції не обов’язково були пов’язані із застосуванням препарату Пер’єта®. Дуже поширені побічні реакції (зареєстровані з частотою ≥ 10 % у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта® в режимі монотерапії), позначені позначкою †.

Гіперчутливість/анафілактична реакція відображає в даному випадку групу термінів.

Інфузійна реакція/синдром вивільнення цитокінів включає ряд різних термінів в часовий проміжок, див. нижче «Інформація щодо окремих побічних реакцій».

 

Інформація щодо окремих побічних реакцій

Дисфункція лівого шлуночка

В базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози частота виникнення дисфункції лівого шлуночка була вищою в групі плацебо, ніж в групі лікування препаратом Пер’єта® (8,6% і 6,6% відповідно). Частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була нижчою в групі лікування препаратом Пер’єта® (1,8% в групі плацебо у порівнянні з 1,5% в групі лікування препаратом Пер’єта®) (див. розділ «Особливості застосування»). 

В дослідженні неоад’ювантного режиму лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали 4 цикли препарату Пер’єта®, частота виникнення дисфункції лівого шлуночка (під час загального періоду лікування) була вищою в групі лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом (7,5%) у порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9%). В групі лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом був зареєстрований один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.