Гемцитабін Ебеве 1000 мг 100 мл концентрат для приготування розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГЕМЦИТАБІН «ЕБЕВЕ»

(GEMCITABIN "EBEWE")

 

Склад:

діюча речовина: гемцитабін;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг гемцитабіну (у формі гемцитабіну гідрохлориду);

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, метаболізується на внутрішньоклітинному рівні з участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) і нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений інгібуванням синтезу ДНК завдяки подвійному механізму дії з участю dFdCDP і dFdCTP. По-перше, dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом, що каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Результатом такого інгібування є зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (самопотенціювання).

Окрім того, у невеликих кількостях гемцитабін може вбудовуватися у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню у ДНК dFdCTP. ДНК-полімераза епсилон не здатна елімінувати вбудований гемцитабін і здійснити репарацію ланцюга ДНК. Після гемцитабіну в ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид, після чого подальший синтез ДНК повністю блокується. Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси програмованої клітинної смерті (апоптоз).

Гемцитабін чинить виражену цитотоксичну дію щодо різних клітинних культур пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат у першу чергу діє на клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та, за певних умов, блокує перехід з G1‑фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості експозиції.

Фармакокінетика.

При введенні гемцитабіну у дозах від 500 до 2592 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові (яка досягалася впродовж 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні гемцитабіну в дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація вихідної сполуки у плазмі крові була понад 5 мкг/мл приблизно впродовж
30 хвилин після закінчення інфузії і понад 0,4 мкг/мл ще впродовж 1 години.

Розподіл.

Об’єм розподілу гемцитабіну у центральній камері становив 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² у чоловіків (інтеріндивідуальна варіабельність показників 91,9%). Об’єм розподілу гемцитабіну у периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми крові було незначним. Період напіввиведення варіював від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається впродовж 5-11 годин від початку інфузії. При введенні 1 раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується з участю цитидиндезамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах, унаслідок чого утворюються гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну,
2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення.

Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л/год/м², залежно від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальна варіабельність показників 52,2 %). Кліренс препарату у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі
1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з нижчим кліренсом.

Менше 10 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м².

Впродовж тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92 % до 98 % дози, 99 % – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1 % – з калом.

Кінетика dFdCТP.

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові, тому наведені нижче відомості стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCТP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU.

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла і становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без ознак кумуляції.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

91-98 % гемцитабіну трансформується у dFdU.

Середній об’єм розподілу dFdU у центральній камері – 18 л/м² (діапазон 11-22 л/м²).

Середній об’єм розподілу dFdU у рівноважному стані (V_SS) – 150 л/м² (діапазон 96-228 л/м²).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м² (діапазон 1-4 л/год/м²).

Виведення із сечею – повністю.

Комбінована терапія гемцитабіном і паклітакселом.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетика обох препаратів не змінюється.

Комбінована терапія гемцитабіном і карбоплатином.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Порушення функції нирок.

Легка або помірна ниркова недостатність (ШКФ 30-80 мл/хв) істотно не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін «Ебеве»  в комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін «Ебеве» як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

 

Протипоказання.

·         Гіперчутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату.

·         Період вагітності або годування груддю.

·         Дитячий вік.

 

Особливі заходи безпеки.

Гемцитабін «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

При потраплянні розчинів гемцитабіну в очі можливе серйозне подразнення, тому їх необхідно негайно ретельно промити великою кількістю води. Якщо подразнення не минає, рекомендується звернутися до лікаря. При потраплянні розчинів гемцитабіну на шкіру її промивають великою кількістю води.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні гемцитабіну, повинні знищуватися згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.

Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше
7 днів). Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох чинників, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її об’єму. В доклінічних та клінічних дослідженнях було показано, що гемцитабін проявляє радіосенсибілізуючу активність. У одному дослідженні, де хворі на НДКРЛ отримували гемцитабін в дозі 1000 мг/м² поверхні тіла впродовж 6 тижнів поспіль у поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки, була відзначена істотна токсичність лікування, що проявляє у вигляді тяжких мукозитів (особливо езофагітів) і пневмонітів, які потенційно загрожували життю, переважно у пацієнтів, які отримували велику дозу опромінення (медіана об’єму опроміненої тканини 4795 см³). У подальших дослідженнях було показано, що комбінування нижчих доз гемцитабіну і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії ще не визначений для всіх типів пухлин.

Послідовна променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів). Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Лікування гемцитабіном можна розпочинати після зникнення гострих ефектів променевої терапії, але не раніше ніж через 7 днів після її закінчення.

Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема, розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

Інші види взаємодії. Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно летального захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

 

Особливості застосування.

Лікування гемцитабіном має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Розчини для інфузій із концентрацією гемцитабіну 0,1 мг/мл і 7,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними впродовж 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після відбору з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки всі маніпуляції не виконувалися у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Гематологічна токсичність. Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичній крові. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко вимагає відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність. Застосування гемцитабіну у терапії пацієнтів з метастазами в печінку або при наявності  гепатиту в анамнезі, алкогольною залежністю або цирозом печінки може стати причиною підвищення ступеня тяжкості наявної печінкової недостатності.

У пацієнтів з підвищенням рівня АСТ, на тлі терапії із застосуванням гемцитабіну, посилення токсичного впливу не відбувається, але для пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну (> 1,6 мг/дл) ризик гепатотоксичності при введенні гемцитабіну, вірогідно, підвищується. При наявності порушення функцій печінки наполегливо рекомендується введення гемцитабіну зниженими дозами.

У пацієнтів з порушеннями ниркових функцій при введенні гемцитабіну спостерігалися незвичні побічні явища, особливо з боку шкіри, такі як дифузна еритема та лущення шкіри.

Рекомендоване регулярне проведення лабораторних аналізів для визначення функцій нирок та печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю у терапії пацієнтів з печінковою недостатністю або порушенням функцій нирок, оскільки інформація, отримана за даними клінічних досліджень, недостатня для визначення чітких рекомендацій стосовно режиму дозування препарату для вказаної групи пацієнтів.

Супутня радіотерапія. Супутня радіотерапія (при одночасному проведенні або з інтервалом ≤ 7 днів). Є повідомлення про явища токсичного впливу.

Вакцинація. Вакцинація проти жовтої пропасниці, введення інших живих послаблених вакцин пацієнтам, які отримують гемцитабін, не рекомендоване.

Серцево-судинна токсичність. Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.